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J-GLOBAL ID：202102224618744744   整理番号：21A0803315

ABCG2過剰発現はペボネジスタット耐性に寄与する【JST・京大機械翻訳】

ABCG2 Overexpression Contributes to Pevonedistat Resistance

著者 (9件)： Kathawala Rishil J. (Division of Translational and Regenerative Medicine, Department of Medicine, The University of Arizona Cancer Center, Tucson, AZ 85724, USA) ,  Espitia Claudia M. (Division of Translational and Regenerative Medicine, Department of Medicine, The University of Arizona Cancer Center, Tucson, AZ 85724, USA) ,  Jones Trace M. (Division of Translational and Regenerative Medicine, Department of Medicine, The University of Arizona Cancer Center, Tucson, AZ 85724, USA) ,  Islam Shariful (Division of Translational and Regenerative Medicine, Department of Medicine, The University of Arizona Cancer Center, Tucson, AZ 85724, USA) ,  Gupta Pranav (Department of Pharmaceutical Sciences, College of Pharmacy and Health Sciences, St. John’s University, Queens, NY 11439, USA) ,  Zhang Yun-Kai (Department of Pharmaceutical Sciences, College of Pharmacy and Health Sciences, St. John’s University, Queens, NY 11439, USA) ,  Chen Zhe-Sheng (Department of Pharmaceutical Sciences, College of Pharmacy and Health Sciences, St. John’s University, Queens, NY 11439, USA) ,  Carew Jennifer S. (Division of Translational and Regenerative Medicine, Department of Medicine, The University of Arizona Cancer Center, Tucson, AZ 85724, USA) ,  Nawrocki Steffan T. (Division of Translational and Regenerative Medicine, Department of Medicine, The University of Arizona Cancer Center, Tucson, AZ 85724, USA)
資料名： Cancers (Web)  (Cancers (Web))
巻： 12  号： 2  ページ： 429  発行年： 2020年 
JST資料番号： U7153A  ISSN： 2072-6694  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： MLN4924(ペボンジスタット)は,固形腫瘍および血液学的悪性腫瘍の治療に対する臨床試験における第一級NEDD8-活性化酵素(NAE)阻害剤である。早期試験で観察されたMLN4924の有望な活性にもかかわらず,薬剤耐性は一部の患者で注目されてきた。治療失敗の根底にある原因を同定することは,この新規薬剤から利益を得る可能性が高い患者のより良い層別化を助ける可能性がある。初期前臨床研究は,NAE変異の発達がMLN4924に対する耐性を促進することを明らかにした。しかし,これらの変異はMLN4924に再発/難治性の患者で検出されず,他のメカニズムが臨床抵抗性を駆動していることを示唆する。MLN4924耐性の潜在的機構をより良く理解するために,MLN4924耐性卵巣癌細胞を作成した。興味深いことに,これらの細胞はNAEの突然変異を発生しなかった。トランスクリプトーム分析は,耐性細胞における最もアップレギュレートされた遺伝子の1つがABCG2であることを明らかにした。この結果は,定量的リアルタイムPCRと免疫ブロット法によって検証した。重要なことに,MLN4924耐性細胞の感受性は,ABCG2を標的とするレンチウイルス短ヘアピンRNA(shRNA)により回復した。ABCG2過剰発現NCI-H460/MX20細胞を用いたさらなる研究は,これらの細胞がMLN4924の抗癌作用に抵抗性であり,ABCG2阻害剤YHO-13351とフミトリモギンCとの同時処理により感作されることを明らかにした。最後に,野生型ABCG2(R482)および変異体(R482GおよびR482T)の過剰発現によるHEK293モデルは,野生型細胞と比較してMLN4924に対する有意な耐性を示した。全体として,これらの知見はMLN4924に対する重要な分子抵抗性機構を明らかにし,ABCG2がMLN4924治療に対する耐性を予測する有用な臨床バイオマーカーである可能性を示した。Copyright 2021 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 酵素 ,  遺伝子 ,  感作 ,  抗腫瘍作用 ,  突然変異 ,  *薬物耐性 ,  層別 ,  臨床試験 ,  野生型 ,  レンチウイルス ,  バイオマーカー ,  固形腫瘍 ,  トランスクリプトーム
準シソーラス用語： 悪性腫瘍 ,  *過剰発現 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： MLN4924 ,  ペボネジスタット ,  ABCG2 ,  BCRP ,  薬剤耐性

分類 (5件)： 抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  呼吸器の腫よう  (GI04000G) ,  腫ようの化学・生化学・病理学  (GE02030N) ,  酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W) ,  腫ようの薬物療法  (GE03032C)

引用文献 (40件)：

• Podust, V.N.; Brownell, J.E.; Gladysheva, T.B.; Luo, R.S.; Wang, C.; Coggins, M.B.; Pierce, J.W.; Lightcap, E.S.; Chau, V. A nedd8 conjugation pathway is essential for proteolytic targeting of p27kip1 by ubiquitination. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000, 97, 4579-4584.
• Milhollen, M.A.; Thomas, M.P.; Narayanan, U.; Traore, T.; Riceberg, J.; Amidon, B.S.; Bence, N.F.; Bolen, J.B.; Brownell, J.; Dick, L.R.; et al. Treatment-emergent mutations in naebeta confer resistance to the nedd8-activating enzyme inhibitor mln4924. Cancer Cell 2012, 21, 388-401.
• Nawrocki, S.T.; Griffin, P.; Kelly, K.R.; Carew, J.S. Mln4924: A novel first-in-class inhibitor of nedd8-activating enzyme for cancer therapy. Expert Opin. Investig. Drugs 2012, 21, 1563-1573.
• Nawrocki, S.T.; Kelly, K.R.; Smith, P.G.; Espitia, C.M.; Possemato, A.; Beausoleil, S.A.; Milhollen, M.; Blakemore, S.; Thomas, M.; Berger, A.; et al. Disrupting protein neddylation with mln4924 is a novel strategy to target cisplatin resistance in ovarian cancer. Clin. Cancer Res. 2013, 19, 3577-3590.
• Sarantopoulos, J.; Shapiro, G.I.; Cohen, R.B.; Clark, J.W.; Kauh, J.S.; Weiss, G.J.; Cleary, J.M.; Mahalingam, D.; Pickard, M.D.; Faessel, H.M.; et al. Phase i study of the investigational nedd8-activating enzyme inhibitor pevonedistat (tak-924/mln4924) in patients with advanced solid tumors. Clin. Cancer Res. 2016, 22, 847-857.

タイトルに関連する用語 (3件)： ABCG2 ,  過剰発現 ,  耐性