文献

J-GLOBAL ID：202102231004572726   整理番号：21A2114527

IDO1阻害剤としてのフェニル尿素誘導体の設計,合成および生物学的評価【JST・京大機械翻訳】

Design, Synthesis and Biological Evaluation of Phenyl Urea Derivatives as IDO1 Inhibitors

著者 (6件)： Zhou Chuan (Beijing Key Laboratory of Active Substances Discovery and Druggability Evaluation, Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China) ,  Lai Fangfang (State Key Laboratory of Bioactive Substance and Function of Natural Medicines, Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China) ,  Sheng Li (State Key Laboratory of Bioactive Substance and Function of Natural Medicines, Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China) ,  Chen Xiaoguang (State Key Laboratory of Bioactive Substance and Function of Natural Medicines, Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China) ,  Li Yan (State Key Laboratory of Bioactive Substance and Function of Natural Medicines, Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China) ,  Feng Zhiqiang (Beijing Key Laboratory of Active Substances Discovery and Druggability Evaluation, Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China)
資料名： Molecules (Web)  (Molecules (Web))
巻： 25  号： 6  ページ： 1447  発行年： 2020年 
JST資料番号： U7014A  ISSN： 1420-3049  CODEN： MOLEFW  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ1(IDO1)は,トリプトファン代謝の最初のおよび律速段階を触媒するヘム含有細胞内酵素であり,癌治療のための重要な免疫療法標的である。本研究では,可能性のあるIDO1阻害剤としての新しい一連の化合物を設計し合成した。次いで,これらの化合物をIDO1およびトリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ(TDO)に対する阻害活性について評価した。それらの中で,3つのフェニル尿素誘導体i12,i23,i24は強力なIDO1阻害を示し,IC_50値は0.10.6Mで,化合物はTDO阻害活性を示さなかった。分子ドッキングを用いて,IDO1内の化合物i12の結合様式を予測した。化合物i12は,そのin vivo薬物動態プロファイルと抗腫瘍効果の決定によりさらに検討した。薬物動態研究は,化合物i12が,中等度の血漿クリアランス(22.45mL/分/kg),許容できる半減期(11.2時間)および高い経口バイオアベイラビリティ(87.4%)で,マウスで満足な性質を有することを明らかにした。15mg/kgで経口投与された化合物i12は,B16F10皮下異種移植モデルにおいて40.5%の腫瘍増殖阻害(TGI)を示し,毎日30mg/kgはPAN02皮下異種移植モデルにおいて34.3%のTGIを示した。加えて,i12-処置マウスの体重は,対照群と比較して明らかな減少を示さなかった。全体として,化合物i12はIDO1阻害剤と抗腫瘍剤を開発するための強力なリード化合物である。Copyright 2021 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 半減期 ,  血漿 ,  クリアランス ,  抗腫瘍作用 ,  抗腫瘍薬 ,  腫瘍 ,  異種移植 ,  *フェニル基 ,  免疫療法 ,  ジオキシゲナーゼ ,  アミノ酸 ,  窒素複素環化合物 ,  芳香族縮合化合物 ,  第一アミン
準シソーラス用語： リード化合物 ,  分子ドッキング ,  阻害活性 ,  経口バイオアベイラビリティ , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： インドールアミン23-ジオキシゲナーゼ1 ,  トリプトファン代謝 ,  免疫治療標的 ,  抗腫瘍 ,  IDO1阻害剤

分類 (2件)： 薬物の合成  (GV01030F) ,  酵素一般  (EB09010D)

物質索引 (1件)： トリプトファン

引用文献 (21件)：

• Platten, M.; Nollen, E.A.A.; Rohrig, U.F.; Fallarino, F.; Opitz, C.A. Tryptophan metabolism as a common therapeutic target in cancer, neurodegeneration and beyond. Nat. Rev. Drug Discov. 2019, 18, 379-401.
• Munn, D.H.; Zhou, M.; Attwood, J.T.; Bondarev, I.; Conway, S.J.; Marshall, B.; Brown, C.; Mellor, A.L. Prevention of allogeneic fetal rejection by tryptophan catabolism. Science 1998, 281, 1191-1193.
• Hwu, P.; Du, M.X.; Lapointe, R.; Do, M.; Taylor, M.W.; Young, H.A. Indoleamine 2,3-dioxygenase production by human dendritic cells results in the inhibition of T cell proliferation. J. Immunol. 2000, 164, 3596-3599.
• Terness, P.; Bauer, T.M.; Rose, L.; Dufter, C.; Watzlik, A.; Simon, H.; Opelz, G. Inhibition of allogeneic T cell proliferation by indoleamine 2,3-dioxygenase-expressing dendritic cells: Mediation of suppression by tryptophan metabolites. J. Exp. Med. 2002, 196, 447-457.
• Rohrig, U.F.; Majjigapu, S.R.; Grosdidier, A.; Bron, S.; Stroobant, V.; Pilotte, L.; Colau, D.; Vogel, P.; den Eynde, B.J.V.; Zoete, V.; et al. Rational Design of 4-Aryl-1,2,3-Triazoles for Indoleamine 2,3-Dioxygenase 1 Inhibition. J. Med. Chem. 2012, 55, 5270-5290.

タイトルに関連する用語 (5件)： 阻害剤 ,  フェニル ,  尿素誘導体 ,  設計 ,  生物学的評価