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J-GLOBAL ID：202102233812965477   整理番号：21A2114072

アルツハイマー病の治療のための多標的指向リガンドとしてのヒドロキシベンゾイミダゾール-ドネペジル類似体のデザイン,合成およびin vitro評価【JST・京大機械翻訳】

Design, Synthesis, and In Vitro Evaluation of Hydroxybenzimidazole-Donepezil Analogues as Multitarget-Directed Ligands for the Treatment of Alzheimer’s Disease

著者 (16件)： Chaves Silvia (Centro de Quimica Estrutural and Departamento de Engenharia Quimica, Instituto Superior Tecnico, Universidade de Lisboa, Av. Rovisco Pais, 1049-001 Lisboa, Portugal) ,  Resta Simonetta (Centro de Quimica Estrutural and Departamento de Engenharia Quimica, Instituto Superior Tecnico, Universidade de Lisboa, Av. Rovisco Pais, 1049-001 Lisboa, Portugal) ,  Resta Simonetta (Dipartimento di Farmacia-Scienze del Farmaco, Universita degli Studi di Bari “Aldo Moro”, Via E. Orabona 4, I-70125 Bari, Italy) ,  Rinaldo Federica (Centro de Quimica Estrutural and Departamento de Engenharia Quimica, Instituto Superior Tecnico, Universidade de Lisboa, Av. Rovisco Pais, 1049-001 Lisboa, Portugal) ,  Rinaldo Federica (Dipartimento di Farmacia-Scienze del Farmaco, Universita degli Studi di Bari “Aldo Moro”, Via E. Orabona 4, I-70125 Bari, Italy) ,  Costa Marina (Centro de Quimica Estrutural and Departamento de Engenharia Quimica, Instituto Superior Tecnico, Universidade de Lisboa, Av. Rovisco Pais, 1049-001 Lisboa, Portugal) ,  Josselin Romane (Centro de Quimica Estrutural and Departamento de Engenharia Quimica, Instituto Superior Tecnico, Universidade de Lisboa, Av. Rovisco Pais, 1049-001 Lisboa, Portugal) ,  Gwizdala Karolina (Centro de Quimica Estrutural and Departamento de Engenharia Quimica, Instituto Superior Tecnico, Universidade de Lisboa, Av. Rovisco Pais, 1049-001 Lisboa, Portugal) ,  Piemontese Luca (Dipartimento di Farmacia-Scienze del Farmaco, Universita degli Studi di Bari “Aldo Moro”, Via E. Orabona 4, I-70125 Bari, Italy) ,  Capriati Vito (Dipartimento di Farmacia-Scienze del Farmaco, Universita degli Studi di Bari “Aldo Moro”, Via E. Orabona 4, I-70125 Bari, Italy) ,  Capriati Vito (Consorzio C.I.N.M.P.I.S., Via E. Orabona 4, I-70125 Bari, Italy) ,  Pereira-Santos A. Raquel (CNC-Center for Neuroscience and Cell Biology, University of Coimbra, 3004-504 Coimbra, Portugal) ,  Pereira-Santos A. Raquel (Institute of Molecular and Cell Biology, Faculty of Medicine, University of Coimbra, 3000-548 Coimbra, Portugal) ,  Cardoso Sandra M. (CNC-Center for Neuroscience and Cell Biology, University of Coimbra, 3004-504 Coimbra, Portugal) ,  Cardoso Sandra M. (Institute of Molecular and Cell Biology, Faculty of Medicine, University of Coimbra, 3000-548 Coimbra, Portugal) ,  Santos M. Amelia (Centro de Quimica Estrutural and Departamento de Engenharia Quimica, Instituto Superior Tecnico, Universidade de Lisboa, Av. Rovisco Pais, 1049-001 Lisboa, Portugal)
資料名： Molecules (Web)  (Molecules (Web))
巻： 25  号： 4  ページ： 985  発行年： 2020年 
JST資料番号： U7014A  ISSN： 1420-3049  CODEN： MOLEFW  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ドネペジル(DNP)活性模倣部分(ベンジル-ピペリジン/-ピペラジン)へのヒドロキシフェニルベンゾイミダゾール(BIM)単位の付着により得られた一連のマルチターゲット指向配位子(MTDL)を設計し,合成し,生物活性(アセチルコリンエステラーゼ(AChE)とアミロイド(A)凝集),金属キレート化,神経保護能力に関して潜在的抗アルツハイマー病(AD)薬物として評価した。ここで研究したDNP-BIMハイブリッドの中で,構造異性化は生物学的特性を著しく改善せず,一方,いくつかの置換,すなわち各部位におけるフッ素原子またはベンジル環のメトキシ基,はより高いコリン作用AChE活性を証明した。すべての化合物は,それらの二座BIM部分を通してCuとZn金属イオンをキレート化できるが,三座キレート単位を含む化合物5は,最強のCu(II)キレート剤である。神経芽細胞腫細胞の生存率に関して,化合物9と10はA誘導細胞毒性の最も高い減少を示した。いくつかの薬物動態記述子のin silico計算は,全ての化合物であるが,ニトロ誘導体が良好な経口バイオアベイラビリティを有することを示した。総合的に,研究したDNP-BIM複合体の大部分は,非常に良好な抗AD特性を示し,従って,ADを理解し,治療する目的で,さらなる研究で考慮されることを結論づけることができる。Copyright 2021 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 凝集 ,  銅 ,  アセチルコリンエステラーゼ ,  アミロイド ,  キレート剤 ,  複合体 ,  生物活性 ,  メトキシ基 ,  キレート化 ,  金属イオン ,  キレート化合物 ,  *Alzheimer病 ,  *in vitro実験
準シソーラス用語： 経口バイオアベイラビリティ , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (6件)： ヒドロキシフェニル-ベンゾイミダゾール ,  ドネペジル ,  抗神経変性 ,  アルツハイマー病 ,  多機能薬剤 ,  金属キレート化

分類 (1件)： その他の中枢神経系作用薬の基礎研究  (GW03120U)

物質索引 (1件)： ドネペジル

引用文献 (55件)：

• Alzheimer’s Association. Alzheimer’s disease facts and figures. Alzheimer’s Dement. 2019, 15, 321-387.
• Cummings, J.L.; Morstorf, T.; Zhong, K. Alzheimer’s disease drug-development pipeline: Few candidates, frequent failures. Alzheimers Res. 2014, 6, 37.
• Anderson, R.M.; Hadjichrysanthou, C.; Evans, S.; Wong, M.M. Why do so many clinical trials of therapies for Alzheimer’s disease fail? Lancet 2017, 390, 2327-2329.
• Tricco, A.C.; Ashoor, H.M.; Soobiah, C.; Rios, P.; Veroniki, A.A.; Hamid, J.S.; Ivory, J.D.; Khan, P.A.; Yazdi, F.; Ghassemi, M.; et al. Comparative effectiveness and safety of cognitive enhancers for treating Alzheimer’s disease: Systematic review and network metaanalysis. J. Am. Geriatr. Soc. 2018, 66, 170-178.
• Savelieff, M.; Nam, G.; Kang, J.; Lee, H.J.; Lee, M.; Lim, M.H. Development of multifunctional molecules as potential therapeutic candidates for Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease and amyotrophic lateral sclerosis in the last decade. Chem. Rev. 2019, 119, 1221-1322.

タイトルに関連する用語 (8件)： アルツハイマー ,  治療 ,  標的 ,  リガンド ,  ドネペジル ,  類似体 ,  デザイン ,  評価