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J-GLOBAL ID：202102237536430742   整理番号：21A0280247

関節リウマチ線維芽細胞様滑膜細胞によるケモカインおよびサイトカイン産生の抑制に対するグルココルチコイドスパーリング効果を有する化合物の同定【JST・京大機械翻訳】

Identification of Compounds With Glucocorticoid Sparing Effects on Suppression of Chemokine and Cytokine Production by Rheumatoid Arthritis Fibroblast-Like Synoviocytes

著者 (12件)： Hosoya Tadashi (Moores Cancer Center, University of California San Diego, La Jolla, CA, United States) ,  Hosoya Tadashi (Department of Rheumatology, Tokyo Medical and Dental University, Tokyo, Japan) ,  Shukla Nikunj M. (Moores Cancer Center, University of California San Diego, La Jolla, CA, United States) ,  Fujita Yuya (Department of Medicine, University of California San Diego, La Jolla, CA, United States) ,  Yao Shiyin (Moores Cancer Center, University of California San Diego, La Jolla, CA, United States) ,  Lao Fitzgerald S. (Moores Cancer Center, University of California San Diego, La Jolla, CA, United States) ,  Baba Hiroyuki (Department of Rheumatology, Tokyo Medical and Dental University, Tokyo, Japan) ,  Yasuda Shinsuke (Department of Rheumatology, Tokyo Medical and Dental University, Tokyo, Japan) ,  Cottam Howard B. (Moores Cancer Center, University of California San Diego, La Jolla, CA, United States) ,  Carson Dennis A. (Moores Cancer Center, University of California San Diego, La Jolla, CA, United States) ,  Hayashi Tomoko (Moores Cancer Center, University of California San Diego, La Jolla, CA, United States) ,  Corr Maripat (Department of Medicine, University of California San Diego, La Jolla, CA, United States)
資料名： Frontiers in Pharmacology (Web)  (Frontiers in Pharmacology (Web))
巻： 11  ページ： 607713  発行年： 2020年 
JST資料番号： U7091A  ISSN： 1663-9812  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 近年,標的に基づく薬剤発見は,炎症性および自己免疫疾患の治療において,著者らの治療腕を拡大した。これらの進歩と副作用にもかかわらず,グルココルチコイドは,これらの病気の多くに使用される信頼できる薬剤のままである。グルココルチコイドの抗炎症機構は,核因子カッパB(NF-κB)のような転写因子活性の抑制を含む。THP-1細胞においてNF-κBレポーター構築物を利用した2つの事前ハイスループットスクリーニング(HTS)からのデータを分析することにより,元の>134000化合物ライブラリーに含まれるグルココルチコイドに類似したNF-κB抑制活性を示す1824小分子合成化合物を同定した。次に,NF-κB THP-1レポーター細胞におけるLPS刺激後5および16時間でNF-κB活性を減衰させるために,これらの1824化合物を再スクリーニングした。「Top X」選択アプローチの後,122のヒット化合物を,THP-1細胞におけるLPS誘発CXCL8放出の毒性と抑制のためにさらに試験した。細胞毒性化合物を除いて,残りの活性化合物を,Tanimotoベースのクラスタ化を用いてケモタイプファミリーに分類した。クラスター化ケモタイプグループからの代表的な代表を,更なる試験のために商業的に購入した。これらのインデックス化合物の中で,1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンは,LPS,TNFまたはIL-1sで刺激した場合,THP-1細胞によるCXCL8およびTNF産生を効果的に抑制した。初代細胞へのこれらの研究の拡大により,これらのリード化合物も,関節リウマチ(RA)患者由来のTNF刺激線維芽細胞様滑膜細胞(FLS)によるIL-6およびCXCL8産生を減少させた。重要なことに,鉛1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン化合物は,TNF刺激THP-1細胞及びRA FLSに共投与した場合,ケモカイン産生抑制においてデキサメタゾンとの相乗効果を示した。要約すると,細胞に基づくHTSアプローチは,強力な免疫刺激により誘導されるNF-κB活性とケモカイン分泌を減じるリード化合物を同定し,1つのリード化合物は,用量節約効果を示す抗炎症剤としてデキサメタゾンと相乗的に作用した。Copyright 2021 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 炎症 ,  消炎作用 ,  消炎薬 ,  *線維芽細胞 ,  副作用 ,  *グルココルチコイド ,  スクリーニング ,  *関節リウマチ ,  インターロイキン6 ,  *ケモカイン ,  NFκB ,  THP-1細胞 ,  ステロイド ,  ステロイドホルモン ,  ジエン ,  有機フッ素化合物 ,  エノン ,  脂環式アルコール ,  脂環式ケトン ,  ジケトン ,  第二アルコール ,  ヒドロキシケトン ,  ポリオール
準シソーラス用語： リード化合物 ,  *サイトカイン産生 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (8件)： ケモカイン ,  線維芽細胞 ,  グルココルチコイド ,  ハイスループットスクリーン ,  関節リウマチ ,  滑膜細胞 ,  ケモタイプ ,  サイトカイン

分類 (1件)： 消炎薬の基礎研究  (GW15010T)

物質索引 (1件)： デキサメタゾン

引用文献 (48件)：

• AikawaY.YamamotoM.YamamotoT.MorimotoK.TanakaK. (2002). An anti-rheumatic agent T-614 inhibits NF-kappaB activation in LPS-and TNF-alpha-stimulated THP-1 cells without interfering with IkappaBalpha degradation. Inflamm. Res. 51 (4), 188-194. doi: 10.1007/pl00000291
• ArnettF. C.EdworthyS. M.BlochD. A.McShaneD. J.FriesJ. F.CooperN. S.. (1988). The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 31 (3), 315-324. doi: 10.1002/art.1780310302
• BrownK. D.ClaudioE.SiebenlistU. (2008). The roles of the classical and alternative nuclear factor-kappaB pathways: potential implications for autoimmunity and rheumatoid arthritis. Arthritis Res. Ther. 10 (4), 212. doi: 10.1186/ar2457
• ChanM.HayashiT.MathewsonR. D.NourA.HayashiY.YaoS.. (2013). Identification of substituted pyrimido[5,4-b]indoles as selective Toll-like receptor 4 ligands. J. Med. Chem. 56 (11), 4206-4223. doi: 10.1021/jm301694x
• ChanM.AhmadiA.YaoS.Sato-KanekoF.MesserK.PuM.. (2017). Identification of biologically active pyrimido[5,4-b]indoles that prolong NF-κB activation without intrinsic activity. ACS Comb. Sci. 19 (8), 533-543. doi: 10.1021/acscombsci.7b00080

タイトルに関連する用語 (5件)： 関節リウマチ ,  線維芽細胞様滑膜細胞 ,  ケモカイン ,  サイトカイン産生 ,  同定