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J-GLOBAL ID：202102247249338699   整理番号：21A2112390

強力なホスホイノシチド3-キナーゼ阻害剤としての新規チアゾロ[5,4-b]ピリジン誘導体の同定【JST・京大機械翻訳】

Identification of Novel Thiazolo[5,4-b]Pyridine Derivatives as Potent Phosphoinositide 3-Kinase Inhibitors

著者 (16件)： Xia Liang (State Key Laboratory of Bioactive Substance and Function of Natural Medicines, Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China) ,  Xia Liang (Beijing Key Laboratory of Active Substances Discovery and Druggability Evaluation, Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China) ,  Zhang Yan (State Key Laboratory of Bioactive Substance and Function of Natural Medicines, Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China) ,  Zhang Yan (Beijing Key Laboratory of Active Substances Discovery and Druggability Evaluation, Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China) ,  Zhang Jingbo (State Key Laboratory of Bioactive Substance and Function of Natural Medicines, Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China) ,  Zhang Jingbo (Beijing Key Laboratory of Active Substances Discovery and Druggability Evaluation, Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China) ,  Lin Songwen (State Key Laboratory of Bioactive Substance and Function of Natural Medicines, Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China) ,  Lin Songwen (Beijing Key Laboratory of Active Substances Discovery and Druggability Evaluation, Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China) ,  Zhang Kehui (State Key Laboratory of Bioactive Substance and Function of Natural Medicines, Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China) ,  Zhang Kehui (Beijing Key Laboratory of Active Substances Discovery and Druggability Evaluation, Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China) ,  Tian Hua (State Key Laboratory of Bioactive Substance and Function of Natural Medicines, Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China) ,  Tian Hua (Beijing Key Laboratory of Active Substances Discovery and Druggability Evaluation, Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China) ,  Dong Yi (State Key Laboratory of Bioactive Substance and Function of Natural Medicines, Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China) ,  Dong Yi (Beijing Key Laboratory of Active Substances Discovery and Druggability Evaluation, Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China) ,  Xu Heng (State Key Laboratory of Bioactive Substance and Function of Natural Medicines, Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China) ,  Xu Heng (Beijing Key Laboratory of Active Substances Discovery and Druggability Evaluation, Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China)
資料名： Molecules (Web)  (Molecules (Web))
巻： 25  号： 20  ページ： 4630  発行年： 2020年 
JST資料番号： U7014A  ISSN： 1420-3049  CODEN： MOLEFW  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 一連の新規2-ピリジル,4-モルホリニル置換チアゾロ[5,4-b]ピリジン類似体を設計し,合成した。これらのチアゾロ[5,4-b]ピリジン類を,市販の物質から7段階で中程度から良好な収率で効率的に調製した。これらのN-複素環化合物の全てを核磁気共鳴(NMR)及び高分解能質量分析(HRMS)分析により特性化し,ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)酵素アッセイを試験した。結果は,これらのN-複素環化合物が強力なPI3K阻害活性を示し,代表的化合物(19a)のIC_50が3.6nmに達することを示した。構造活性相関(SAR)研究は,スルホンアミド官能性がPI3K阻害活性に重要であり,2-クロロ-4-フロロフェニルスルホンアミド(19b),または5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド(19c)がナノモルIC_50値で強力な阻害活性を示した。チアゾロ[5,4-b]ピリジンに結合したピリジルはPI3K阻害能に対するもう一つの重要な構造単位であり,フェニルによる置換は活性の有意な減少をもたらした。酵素阻害結果は,化合物19aがナノモルIC_50値でPI3K,PI3KまたはPI3Kを阻害するが,PI3Kに対するその阻害活性は約10倍減少することを示した。さらなるドッキング分析は,化合物19aのN-複素環コアが,鍵水素結合相互作用を介してキナーゼへの結合に直接関与することを明らかにした。Copyright 2021 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： NMR【磁気共鳴】 ,  水素結合 ,  ドッキング ,  構造活性相関 ,  酵素阻害 ,  スルホンアミド ,  フェニル基 ,  酵素的分析 ,  複素環化合物 ,  キャラクタリゼーション ,  類似物質 ,  *ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ
準シソーラス用語： *ホスホイノシチド ,  阻害活性 ,  *キナーゼ , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： 複素環 ,  チアゾロ[54-b]ピリジン ,  ホスホイノシチド3-キナーゼ ,  阻害活性 ,  ドッキング解析

分類 (2件)： 抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  薬物の合成  (GV01030F)

引用文献 (24件)：

• Balaban, A.T. Aromaticity as a Cornerstone of Heterocyclic Chemistry. Chem. Rev. 2004, 104, 2777-2812.
• Taylor, R.D.; MacCoss, M.; Lawson, A.D.G. Rings in Drugs. J. Med. Chem. 2014, 57, 5845-5859.
• Mullard, A. 2012 FDA Drug Approvals. Nat. Rev. Drug Discov. 2013, 12, 87-90.
• Das, P.; Delost, M.D.; Qureshi, M.H.; Smith, D.T.; Njardarson, J.T. A Survey of the Structures of US FDA Approved Combination Drugs. J. Med. Chem. 2019, 62, 4265-4311.
• Ertl, P.; Jelfs, S.; Mühlbacher, J.; Schuffenhauer, A.; Selzer, P. Quest for the Rings. In Silico Exploration of Ring Universe To Identify Novel Bioactive Heteroaromatic Scaffolds. J. Med. Chem. 2006, 49, 4568-4573.

タイトルに関連する用語 (5件)： ホスホイノシチド3-キナーゼ ,  阻害剤 ,  チア ,  ピリジン誘導体 ,  同定