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J-GLOBAL ID：202102248566094744   整理番号：21A0902547

後天性オラパリブ耐性BRCA1変異体卵巣細胞に対する治療戦略としてのATRまたはChk1阻害剤と併用したオラパリブ【JST・京大機械翻訳】

Olaparib Combined with an ATR or Chk1 Inhibitor as a Treatment Strategy for Acquired Olaparib-Resistant BRCA1 Mutant Ovarian Cells

著者 (7件)： Burgess Brian T. (Division of Gynecologic Oncology, Department of OB/GYN, University of Kentucky, Whitney-Hendrickson Building, 800 Rose Street, Lexington, KY 40536, USA) ,  Anderson Abigail M. (Markey Cancer Center, University of Kentucky, 789 South Limestone Street, 526 Todd Building, Lexington, KY 40536, USA) ,  McCorkle J. Robert (Markey Cancer Center, University of Kentucky, 789 South Limestone Street, 526 Todd Building, Lexington, KY 40536, USA) ,  Wu Jianrong (Biostatistics and Bioinformatics Shared Resource Facility, University of Kentucky, 800 Rose Street, Roach Building CC433, Lexington, KY 40536, USA) ,  Ueland Frederick R. (Division of Gynecologic Oncology, Department of OB/GYN, University of Kentucky, Whitney-Hendrickson Building, 800 Rose Street, Lexington, KY 40536, USA) ,  Kolesar Jill M. (Markey Cancer Center, University of Kentucky, 789 South Limestone Street, 526 Todd Building, Lexington, KY 40536, USA) ,  Kolesar Jill M. (College of Pharmacy, University of Kentucky, 567 Todd Building, 789 South Limestone Street, Lexington, KY 40536, USA)
資料名： Diagnostics (Web)  (Diagnostics (Web))
巻： 10  号： 2  ページ： 121  発行年： 2020年 
JST資料番号： U7173A  ISSN： 2075-4418  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 目的:BRCA1/2変異卵巣癌(OC)を治療するためのPARP阻害剤(PARPi)の有望性にもかかわらず,薬剤耐性は常に発症する。著者らは,DNA修復経路における重要な分子を標的とする理論的薬物の組み合わせを仮説し,細胞周期は相乗的であり,獲得されたPARPi耐性を克服する可能性がある。【方法】PARPi単独に対する薬物感受性およびATR(VE-821),Chk1(MK-8776),Wee1(MK-1775),RAD51(RI-1)を含む重要なDNA修復および細胞周期蛋白質の阻害剤との併用を,細胞増殖アッセイを用いて,PARPi感受性(UWB1)および耐性(UWB1-R)gBRCA1変異体OC細胞株において評価した。Bliss相乗効果モデルを用いて,阻害剤と組み合わせたPARPiの2剤併用効果および薬理学的相乗作用(Blissスコア0)または拮抗的(Blissスコア0)応答を推定した。結果:オラパリブ単独に対するIC_50は,それぞれ,UWB1およびUWB1-R細胞に対し,3.40.6M(p=0.05)と比較し,1.60.9Mであった。UWB1-Rは,UWB1と比較してATRi(p=0.04)に対する感度の増加を示した。Olaparib(0.31.25M)およびATRi(0.82.5M)は,それぞれ,UWB1およびUWB1-R細胞に対し,17.20.2,11.90.6のBlissスコアと相乗的であった。Olaparib(0.31.25M)およびChk1i(0.051.25M)は,それぞれ,UWB1およびUWB1-R細胞に対し,8.31.6,5.72.9のBlissスコアと相乗的であった。結論:オラパリブとATRiまたはChk1iの併用は,PARPi感受性および耐性BRCA1変異OC細胞モデルで相乗的であり,更なる臨床開発に対する理論的組み合わせである。Copyright 2021 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 相乗作用 ,  薬物耐性 ,  細胞増殖 ,  細胞周期 ,  DNA修復 ,  薬理学 ,  卵巣腫瘍 ,  *治療計画 ,  薬剤感受性 ,  酵素阻害剤 ,  分子標的治療薬
準シソーラス用語： 細胞株 ,  *BRCA1蛋白質 ,  *チェックポイントキナーゼ1 ,  臨床開発 ,  PARP阻害剤 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (10件)： オラパリブ ,  PARP ,  ATR ,  Chk1 ,  抵抗 ,  BRCA1 ,  卵巣癌 ,  インヒビター ,  UWB1.289 ,  UWB1.289+BRCA

分類 (2件)： 抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  抗腫よう薬の臨床への応用  (GW16020L)

物質索引 (1件)： オラパリブ

引用文献 (40件)：

• Siegel, R.L.; Miller, K.D.; Jemal, A. Cancer Statistics, 2019. CA Cancer J. Clin. 2019, 69, 7-34.
• Schrader, K.A.; Hurlburt, J.; Kalloger, S.E.; Hansford, S.; Young, S.; Huntsman, D.G.; Gilks, C.B.; McAlpine, J.N. Germline Brca1 and Brca2 Mutations in Ovarian Cancer: Utility of a Histology-Based Referral Strategy. Obstet. Gynecol. 2012, 120, 235-240.
• Takaoka, M.; Miki, Y. Brca1 Gene: Function and Deficiency. Int. J. Clin. Oncol. 2018, 23, 36-44.
• O’Donovan, P.J.; Livingston, D.M. Brca1 and Brca2: Breast/Ovarian Cancer Susceptibility Gene Products and Participants in DNA Double-Strand Break Repair. Carcinogenesis 2010, 31, 961-967.
• Venkitaraman, A.R. Cancer Suppression by the Chromosome Custodians, Brca1 and Brca2. Science 2014, 343, 1470-1475.

タイトルに関連する用語 (10件)： オラパリブ ,  耐性 ,  BRCA1 ,  変異体 ,  卵巣細胞 ,  治療戦略 ,  ATR ,  Chk1 ,  阻害剤 ,  併用