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J-GLOBAL ID：202102253247251439   整理番号：21A1151372

キナーゼ阻害とドキソルビシンに応答したNF1関連MPNSTのキノームプロファイリングは治療的脆弱性を明らかにする【JST・京大機械翻訳】

Kinome Profiling of NF1-Related MPNSTs in Response to Kinase Inhibition and Doxorubicin Reveals Therapeutic Vulnerabilities

著者 (13件)： Grit Jamie L. (Center for Cancer and Cell Biology, Van Andel Research Institute, Grand Rapids, MI 49503, USA) ,  Pridgeon Matt G. (Center for Cancer and Cell Biology, Van Andel Research Institute, Grand Rapids, MI 49503, USA) ,  Pridgeon Matt G. (Helen DeVos Children’s Hospital, Spectrum Health System, Grand Rapids, MI 49503, USA) ,  Essenburg Curt J. (Center for Cancer and Cell Biology, Van Andel Research Institute, Grand Rapids, MI 49503, USA) ,  Wolfrum Emily (Bioinformatics & Biostatistics Core, Van Andel Research Institute, Grand Rapids, MI 49503, USA) ,  Madaj Zachary B. (Bioinformatics & Biostatistics Core, Van Andel Research Institute, Grand Rapids, MI 49503, USA) ,  Turner Lisa (Pathology and Biorepository Core, Van Andel Research Institute, Grand Rapids, MI 49503, USA) ,  Wulfkuhle Julia (Center for Applied Proteomics and Molecular Medicine, George Mason University, Manassas, VA 22030, USA) ,  III Emanuel F. Petricoin (Center for Applied Proteomics and Molecular Medicine, George Mason University, Manassas, VA 22030, USA) ,  Graveel Carrie R. (Center for Cancer and Cell Biology, Van Andel Research Institute, Grand Rapids, MI 49503, USA) ,  Steensma Matthew R. (Center for Cancer and Cell Biology, Van Andel Research Institute, Grand Rapids, MI 49503, USA) ,  Steensma Matthew R. (Helen DeVos Children’s Hospital, Spectrum Health System, Grand Rapids, MI 49503, USA) ,  Steensma Matthew R. (Michigan State University College of Human Medicine, Grand Rapids, MI 49503, USA)
資料名： Genes (Web)  (Genes (Web))
巻： 11  号： 3  ページ： 331  発行年： 2020年 
JST資料番号： U7194A  ISSN： 2073-4425  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 神経線維腫症1型(NF1)関連悪性末梢神経腫瘍(MPNST)は,有意な死亡率を説明する高耐性肉腫である。治療抵抗性の機構は,特にキナーゼ阻害戦略に関して,MPNSTsにおいて十分に理解されていない。本研究では,逆相ホスホプロテオームアレイ(RPPA)分析を用いてMPNST耐性に対するゲノム状況と標的療法の両方の影響を定量化することを目的とした。MET(カプマチニブ)とMEK(トラメチニブ)阻害剤とドキソルビシンを用いて3つの遺伝子操作マウスモデルから腫瘍移植片を処理し,4時間,2日と21日にホスホシグナル伝達を評価した。著者らのマウスモデルにおけるベースラインキナーゼシグナル伝達はMET中毒状態(NF1-MET),P53変異(NF1-P53)およびHGF過剰発現(NF1)を再現した。薬物による摂動に続いて,著者らは,正準RAS/ERKまたはPI3K/AKT/mTORシグナル伝達を超えてよく拡張する,広くて冗長なkinome適応を観察した。METおよびMEK阻害は,JAK/STAT経路およびNFkBにおいてキナーゼにより仲介される初期炎症反応と関連していた。増殖シグナリングは,広いRTKと細胞内キナーゼ活性化の結果として2日と21日の時点で優勢であった。興味深いことに,AXLとNFkBは2日と21日の時点で強く活性化され,処理タイプまたはゲノム状況に関係なく,密接に相関した。先天性耐性腫瘍で観察されたkinome適応の程度は,再開始増殖前に潜伏期を示す応答腫瘍の生存画分よりも有意に低かった。最後に,ドキソルビシン耐性は,成長および生存シグナリングを強く支持するキノーム適応と関連していた。これら観察は,MPNSTsがキナーゼ阻害またはDNA損傷剤投与の面で,大きなシグナリング可塑性を示すことを確認した。AXLまたはNFkBを標的化することにより,治療抵抗性を軽減することが可能である。Copyright 2021 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 塑性 ,  冗長性 ,  腫瘍 ,  肉腫 ,  ゲノム ,  ターゲティング ,  *細胞情報伝達 ,  DNA損傷 ,  腫瘍移植 ,  NFκB ,  分子標的療法 ,  アミノ糖 ,  キノン ,  配糖体 ,  多価フェノール ,  デオキシ糖 ,  ピラノシド ,  フェノールエーテル ,  芳香族縮合化合物 ,  ヒドロキシケトン ,  ポリオール
準シソーラス用語： 過剰発現 ,  *キナーゼ ,  マウスモデル , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (10件)： MPNST ,  NF1 ,  キナーゼ ,  キノーム適応 ,  キノームの再プログラミング ,  MET ,  MEK ,  ドキソルビシン ,  カプマチニブ ,  路面電車

分類 (5件)： 腫ようの薬物療法  (GE03032C) ,  神経系の腫よう  (GN04000V) ,  抗腫よう薬の臨床への応用  (GW16020L) ,  腫ようの化学・生化学・病理学  (GE02030N) ,  呼吸器の腫よう  (GI04000G)

物質索引 (1件)： ドキソルビシン

引用文献 (46件)：

• Konieczkowski, D.J.; Johannessen, C.M.; Garraway, L.A. A Convergence-Based Framework for Cancer Drug Resistance. Cancer Cell 2018, 33, 801-815.
• Lammert, M.; Friedman, J.M.; Kluwe, L.; Mautner, V.F. Prevalence of neurofibromatosis 1 in German children at elementary school enrollment. Arch. Dermatol. 2005, 141, 71-74.
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• Upadhyaya, M.; Spurlock, G.; Majounie, E.; Griffiths, S.; Forrester, N.; Baser, M.; Huson, S.M.; Gareth Evans, D.; Ferner, R. The heterogeneous nature of germline mutations in NF1 patients with malignant peripheral serve sheath tumours (MPNSTs). Hum. Mutat. 2006, 27, 716.
• Miller, S.J.; Rangwala, F.; Williams, J.; Ackerman, P.; Kong, S.; Jegga, A.G.; Kaiser, S.; Aronow, B.J.; Frahm, S.; Kluwe, L.; et al. Large-Scale Molecular Comparison of Human Schwann Cells to Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor Cell Lines and Tissues. Cancer Res. 2006, 66, 2584-2591.

タイトルに関連する用語 (7件)： キナーゼ ,  阻害 ,  ドキソルビシン ,  応答 ,  NF1 ,  治療 ,  脆弱性