抄録/ポイント：
抄録/ポイント
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攻撃的に成長する腫瘍において,低酸素は血管新生を促進するHIF-1発現を誘導する。以前に,著者らは,低転移性乳癌細胞株における発癌性マイクロRNA(miRNAs,miRs)miR526b/miR655の過剰発現が,in vitroおよびin vivoで悪性癌表現型を促進することを示した。さらに,miR526b/miR655発現はヒト乳房腫瘍において有意に高く,高いmiR526b/miR655発現は予後不良と関連する。しかし,低酸素におけるmiR526b/miR655の役割は知られていない。miR526b/miR655と低酸素の間の関係を試験するために,in vitro,in silicoおよびin situアッセイを用いた。正常酸素では,miRNA-高侵襲性乳癌細胞株は,miRNA-低転移性乳癌細胞株より高いHIF-1発現を示す。低酸素におけるmiR526b/miR655の直接関与を試験するために,著者らは対照(MCF7およびSKBR3)と比較して,miRNA-高細胞株(MCF7-miR526b,MCF7-miR655,MCF7-COX2およびSKBR3-miR526b)を分析した。乳癌におけるCoCl2誘発低酸素は,さらにHIF-1 mRNAと蛋白質発現を促進し,一方,VHL発現(負のHIF-1調節因子)を,特にmiRNA-高細胞株において減少させた。低酸素は,MCF7細胞と比較して,MCF7-miR526b/MCF7-miR655細胞株において,酸化ストレス,上皮間葉移行,細胞移動および血管模倣をより顕著に増強した。低酸素は,全てのmiRNA-高細胞において炎症および血管新生マーカー(COX-2,EP4,NFB1,VEGFA)発現を促進する。低酸素はMCF7細胞においてmiR526b/miR655発現をアップレギュレートし,MCF7における低酸素誘導機能の増強はmiR526b/miR655のアップレギュレーションに起因すると考えられた。in silicoバイオインフォマティクス分析は,miR526b/miR655が転写因子NR2C2,SALL4,およびZNF207のダウンレギュレーションによりPTEN(HIF-1の負の調節因子)とNFB1(COX-2とEP4の陽性調節因子)を調節することを示す。miRNA-高細胞における低酸素増強機能はCOX-2阻害剤(セレコキシブ),EP4アンタゴニスト(ONO-AE3-208)および不可逆的PI3K/Akt阻害剤(Wortmannin)により阻害される。これは,低酸素がCOX-2/EP4/PI3K/Akt経路に続くmiRNA機能を増強し,この経路が乳癌における低酸素とmiRNA誘導機能を抑制する治療標的として役立つことができることを立証した。in situで,HIF-1発現は,非癌対照組織(n=20)と比較して,ヒト乳房腫瘍(n=96)で有意に高く,miR526b/miR655発現と正相関した。層状腫瘍試料では,HIF-1発現はER陽性,PR陽性およびHER2陰性乳房腫瘍で有意に高かった。TCGAデータベースから抽出したデータは,乳房腫瘍におけるHIF-1とmiRNA-クラスター発現の間に強い相関を示した。本研究では,低酸素におけるmiR526b/miR655の動的役割を初めて確立した。Copyright 2021 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】
