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J-GLOBAL ID：202102256769482146   整理番号：21A0024018

Nkx2.1細胞におけるTsc1ハプロ不全は海馬介在ニューロンmTORC1活性を上方制御し,錐体細胞シナプス抑制を損ない,マウスにおける文脈的恐怖弁別と空間作業記憶を変化させる【JST・京大機械翻訳】

Tsc1 haploinsufficiency in Nkx2.1 cells upregulates hippocampal interneuron mTORC1 activity, impairs pyramidal cell synaptic inhibition, and alters contextual fear discrimination and spatial working memory in mice

著者 (7件)： Haji Nabila (Department of Neurosciences and Groupe de Recherche sur le Systeme Nerveux Central (GRSNC), Universite de Montreal, Quebec, Canada) ,  Riebe Ilse (Department of Neurosciences and Groupe de Recherche sur le Systeme Nerveux Central (GRSNC), Universite de Montreal, Quebec, Canada) ,  Aguilar-Valles Argel (Department of Neurosciences and Groupe de Recherche sur le Systeme Nerveux Central (GRSNC), Universite de Montreal, Quebec, Canada) ,  Aguilar-Valles Argel (Department of Biochemistry and Goodman Cancer Centre, McGill University, Quebec, Canada) ,  Artinian Julien (Department of Neurosciences and Groupe de Recherche sur le Systeme Nerveux Central (GRSNC), Universite de Montreal, Quebec, Canada) ,  Laplante Isabel (Department of Neurosciences and Groupe de Recherche sur le Systeme Nerveux Central (GRSNC), Universite de Montreal, Quebec, Canada) ,  Lacaille Jean-Claude (Department of Neurosciences and Groupe de Recherche sur le Systeme Nerveux Central (GRSNC), Universite de Montreal, Quebec, Canada)
資料名： Molecular Autism (Web)  (Molecular Autism (Web))
巻： 11  号： 1  ページ： 1-19  発行年： 2020年 
JST資料番号： U7526A  ISSN： 2040-2392  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： TSC1またはTSC2遺伝子の変異は,てんかん,自閉症および知的障害と関連する障害である,結節性硬化症複合体(TSC)を引き起こす。TSC1とTSC2は蛋白質合成の重要な調節因子であるラパマイシン複合体1(mTORC1)の機構的標的のレプレッサーである。TSCマウスモデルにおけるmTORC1の調節不全は,興奮阻害バランス,シナプス可塑性および海馬依存性学習および記憶欠損の障害を生じる。しかし,シナプス阻害は,複数のタイプの抑制介在ニューロンから生じ,特異的介在ニューロンの変化がTSCにどのように寄与するかは,ほとんど知られていない。本研究では,マウスにおける海馬機能に対する阻害細胞の特異的サブグループにおける条件付Tsc1ハプロ不全の影響を決定した。著者らは,Nkx2.1Cre/wtの交差によるMGE由来阻害細胞におけるTsc1の条件付きヘテロ接合ノックアウトの結果を検討した。Tsc1f/fマウス。海馬関連認知課題と同様に海馬細胞におけるmTORC1活性とシナプス伝達の変化を調べた。介在ニューロンにおけるリボソーム蛋白質S6のリン酸化における選択的増加を検出し,細胞特異的アップレギュレートmTORC1シグナル伝達を示した。行動レベルで,Nkx2.1Cre/wt;Tsc1f/wtマウスは完全な文脈恐怖記憶を示したが,文脈恐怖識別を障害した。それらは,完全な空間学習と参照記憶を示したが,空間作業記憶の障害を示した。Nkx2.1Cre/wtの海馬切片における全細胞記録;Tsc1f/wtマウスは,錐体およびNkx2.1発現阻害細胞で,完全な塩基性膜性質ならびにミニチュアな興奮性および抑制性シナプス伝達を示した。Nkx2.1Cre/wtの切片におけるNkx2.1介在ニューロンの光遺伝学的活性化を用いて;Tsc1f/wtマウスは,錐体細胞のシナプス阻害の減少を見出した。mTORC1阻害剤ラパマイシンによる慢性ではあるが急性治療はシナプス阻害の障害を逆転した。著者らの結果は,MGE由来阻害細胞におけるTsc1ハプロ不全が,これらの介在ニューロンにおけるmTORC1活性をアップレギュレートし,錐体細胞のシナプス阻害を減少させ,文脈的恐怖識別と空間作業記憶を変化させることを示す。このように,Nkx2.1発現阻害細胞におけるmTORC1機能の選択的調節不全は,シナプス阻害を損なうのに十分であり,TSCのTsc1マウスモデルにおける認知障害に寄与する。Copyright 2021 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 学習 ,  興奮 ,  *シナプス ,  タンパク質合成 ,  てんかん ,  リン酸化 ,  *海馬 ,  複合体 ,  自閉症 ,  細胞情報伝達 ,  *錐体細胞
準シソーラス用語： *介在ニューロン ,  シナプス伝達 ,  シナプス可塑性 ,  *mTORC1 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (7件)： 結節性硬化症 ,  自閉症マウスモデル ,  文脈的恐怖条件付け ,  空間学習 ,  抑制性介在ニューロン ,  全細胞記録 ,  mTORC1

分類 (1件)： 神経の基礎医学  (GN01020W)

引用文献 (42件)：

• Curr Genomics; Genetics and molecular biology of tuberous sclerosis complex; V Napolioni, P Curatolo; 9; 7; 2008; 475-487; 10.2174/138920208786241243; citation_id=CR1
• J Child Neurol; Characterization of autism in young children with tuberous sclerosis complex; SS Jeste, M Sahin, P Bolton, GB Ploubidis, A Humphrey; 23; 5; 2008; 520-525; 10.1177/0883073807309788; citation_id=CR2
• Cell; Regulation of translation initiation in eukaryotes: mechanisms and biological targets; N Sonenberg, AG Hinnebusch; 136; 4; 2009; 731-745; 10.1016/j.cell.2009.01.042; citation_id=CR3
• Nat Neurosci; mTOR complexes in neurodevelopmental and neuropsychiatric disorders; M Costa-Mattioli, LM Monteggia; 16; 11; 2013; 1537-1543; 10.1038/nn.3546; citation_id=CR4
• Sahin M, Sur M: Genes, circuits, and precision therapies for autism and related neurodevelopmental disorders. Science 2015, 350(6263).

タイトルに関連する用語 (14件)： 細胞 ,  TSC1 ,  ハプロ不全 ,  海馬 ,  介在ニューロン ,  mTORC1 ,  活性 ,  上方制御 ,  錐体細胞 ,  シナプス抑制 ,  マウス ,  文脈 ,  恐怖 ,  作業記憶