新しいU2OSレポーター細胞モデルを用いた高含量スクリーニングはアンドロゲン受容体の選択的および競合的アンタゴニストとして塩酸ハルモールを同定する【JST・京大機械翻訳】

Dellal Hadjer; Dellal Hadjer; Boulahtouf Abdelhay; Boulahtouf Abdelhay; Boulahtouf Abdelhay; Alaterre Elina; Alaterre Elina; Cuenant Alice; Cuenant Alice; Grimaldi Marina; Grimaldi Marina; Bourguet William; Bourguet William; Gongora Celine; Gongora Celine; Balaguer Patrick; Balaguer Patrick; Pourquier Philippe; Pourquier Philippe

文献

J-GLOBAL ID：202102258727452095 整理番号：21A0829931

新しいU2OSレポーター細胞モデルを用いた高含量スクリーニングはアンドロゲン受容体の選択的および競合的アンタゴニストとして塩酸ハルモールを同定する【JST・京大機械翻訳】

High Content Screening Using New U2OS Reporter Cell Models Identifies Harmol Hydrochloride as a Selective and Competitive Antagonist of the Androgen Receptor

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資料名：
巻： 9 号： 6 ページ： 1469 発行年： 2020年
JST資料番号： U7155A ISSN： 2073-4409 資料種別：逐次刊行物 (A)
記事区分：原著論文発行国：スイス (CHE) 言語：英語 (EN)

前立腺癌は男性で最も一般的に診断される悪性腫瘍である。その成長は主にアンドロゲン受容体(AR)の活性に依存し,転移性疾患に対する金標準治療としてアンドロゲン枯渇療法の使用を正当化する。第2世代アンタゴニストを用いたアンドロゲン軸の阻害は,患者生存を改善するが,耐性機構に系統的に対立し,5年を超えない中央値生存を生じる。この耐性の対抗は,競合または非競合結合により受容体に拮抗するかどうか,新しいAR阻害剤の同定に特に強調して,多数の研究の対象である。この目的のために,多くの高含量スクリーンが実施され,種々のアプローチを用いて新しい非ステロイド性ARアンタゴニストを同定したが,アプローチおよびスクリーニングのために使用された細胞モデルに依存して,いくつかの議論された結果が報告されている。本研究では,Pestwick植物化学ライブラリーをスクリーニングするための以前に検証されたモデルとして,ARまたはARv7とルシフェラーゼレポーターを安定にトランスフェクトしたU2OS骨肉腫細胞を用いた。著者らのスクリーニングの結果は,確認されたヒットとして,エリプチリン,ハルミンおよびハルミン塩酸塩を同定した。驚くべきことに,ARの非拮抗阻害剤とアンドロゲンシグナリングの弱い阻害剤として同定された,ハルマール塩酸塩は,AR陰性DU145とPC3細胞の増殖に影響しない濃度で,VCaP前立腺癌系の増殖を阻害する,ARの拮抗アンタゴニストである,ことを実証できた。興味深いことに,著者らは,グルココルチコイド受容体(GR),プロゲステロン受容体(PR),またはミネラルコルチコイド受容体(MR)のような他の核受容体の活性を変えることができないので,塩酸ハルソールがARに対して選択的であることを初めて報告する。さらに,エンザラタミドと逆に,塩酸ハルマールは,薬物代謝のマスター調節因子であるプレグナンX受容体(PXR)に対していかなるアゴニスト活性も示さなかった。まとめると,著者らの結果は新しいARアンタゴニストのスクリーニングのための細胞状況の重要性に光を当てる。さらに,それらは以前に同定された潜在的ヒットのいくつかが見落とされていることを示した。Copyright 2021 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

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泌尿生殖器の腫よう , 腫ようの化学・生化学・病理学

引用文献 (57件)：

Bray, F.; Ferlay, J.; Soerjomataram, I.; Siegel, R.L.; Torre, L.A.; Jemal, A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 2018, 68, 394-424.
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Buttigliero, C.; Tucci, M.; Bertaglia, V.; Vignani, F.; Bironzo, P.; Di Maio, M.; Scagliotti, G.V. Understanding and overcoming the mechanisms of primary and acquired resistance to abiraterone and enzalutamide in castration resistant prostate cancer. Cancer Treat. Rev. 2015, 41, 884-892.
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Kita, Y.; Goto, T.; Akamatsu, S.; Yamasaki, T.; Inoue, T.; Ogawa, O.; Kobayashi, T. Castration-Resistant Prostate Cancer Refractory to Second-Generation Androgen Receptor Axis-Targeted Agents: Opportunities and Challenges. Cancers 2018, 10, 345.

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