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J-GLOBAL ID：202102260400830148   整理番号：21A0828154

前臨床NAFLD/NASH環境における転写,発現および機能を効果的に減少させるためのPNPLA3のシグナル伝達制御の発見と標的化【JST・京大機械翻訳】

Discovery and Targeting of the Signaling Controls of PNPLA3 to Effectively Reduce Transcription, Expression, and Function in Pre-Clinical NAFLD/NASH Settings

著者 (14件)： Schwartz Brian E. (CAMP4 Therapeutics, Cambridge, MA 02139, USA) ,  Rajagopal Vaishnavi (CAMP4 Therapeutics, Cambridge, MA 02139, USA) ,  Smith Cynthia (CAMP4 Therapeutics, Cambridge, MA 02139, USA) ,  Cohick Evan (CAMP4 Therapeutics, Cambridge, MA 02139, USA) ,  Whissell Gavin (CAMP4 Therapeutics, Cambridge, MA 02139, USA) ,  Gamboa Mario (CAMP4 Therapeutics, Cambridge, MA 02139, USA) ,  Pai Rutuja (CAMP4 Therapeutics, Cambridge, MA 02139, USA) ,  Sigova Alla (CAMP4 Therapeutics, Cambridge, MA 02139, USA) ,  Grossman Iris (CAMP4 Therapeutics, Cambridge, MA 02139, USA) ,  Bumcrot David (CAMP4 Therapeutics, Cambridge, MA 02139, USA) ,  Sasidharan Kavitha (Department of Molecular and Clinical Medicine, University of Gothenburg, SE-413 45 Gothenburg, Sweden) ,  Romeo Stefano (Department of Molecular and Clinical Medicine, University of Gothenburg, SE-413 45 Gothenburg, Sweden) ,  Sehgal Alfica (CAMP4 Therapeutics, Cambridge, MA 02139, USA) ,  Pingitore Piero (Department of Molecular and Clinical Medicine, University of Gothenburg, SE-413 45 Gothenburg, Sweden)
資料名： Cells (Web)  (Cells (Web))
巻： 9  号： 10  ページ： 2247  発行年： 2020年 
JST資料番号： U7155A  ISSN： 2073-4409  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)と非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)は世界的に流行し,肝移植の主因になると予測される。NAFLD/NASH感受性および進行に対する最も強い遺伝的リスク因子は,ミスセンス変異I148Mをコードする,パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有3遺伝子(PNPLA3),rs738409における一塩基多型(SNP)である。このアミノ酸置換は肝細胞における脂質滴の正常なリモデリングを妨害する。また,肝星細胞からのレチノールの放出を阻害することにより,肝線維症の促進に重要な役割を果たすと考えられる。148Mのホモ接合体におけるPNPLA3レベルの低下は,ヒト集団における遺伝子量分析に基づくNAFLDの全スペクトルに対する効果的な治療であり,また,PNPLA3における他の天然発生SNP(rs2294918)の保護作用は,PNPLA3 mRNAレベルを50%に減少させ,疾患リスクを打ち消す。初代ヒト肝細胞で活性のある特異的シグナル伝達経路を標的とする臨床化合物ライブラリーのスクリーニングにより,著者らは,全ての遺伝子型にわたってPNPLA3発現の強力なダウンレギュレーションとして,骨髄線維症を治療する臨床試験で評価された薬物であるモメロチニブを同定した。モメロチニブ処理は,WTマウスの急性および慢性治療を介し,in vivoと同様に,ヒト初代肝細胞および星状細胞でPNPLA3 mRNAの>80%の減少を生じることを見出した。PNPLA3変異蛋白質に対するNASHホモ接合のヒト多系統3Dスフェロイドモデルを用い,更に,PNPLA3 mRNAおよび細胞内脂質量を低下することを示した。さらに,PNPLA3に対する効果はPNPLA3遺伝子座の調節領域内のクロマチン接近性の変化と一致し,転写レベルで起きる阻害と一致することを示した。その一次報告標的に加えて,JAKキナーゼ,モメロチニブはACVR1を含むいくつかの非JAKキナーゼを阻害する。標的化siRNAノックダウンとシグナリング経路摂動の組み合わせを用い,モメロチニブがJAK/STAT経路よりBMPシグナリングの阻害を介し,PNPLA3遺伝子の発現を多く低下することを示した。全体として,この研究は,可能性のあるNASH治療としてモメロチニブを同定し,シグナリング経路とPNPLA3の間の以前に認識されていない結合を明らかにした。これらの経路は,遺伝子発現レベルを調整するための薬物様式により利用され,従って,NAFLD/NASH患者の高リスクサブセットに対する潜在的治療利益を提供する。Copyright 2021 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： mRNA ,  遺伝子 ,  遺伝子型 ,  クロマチン ,  脂質 ,  タンパク質 ,  ヒト ,  臨床試験 ,  遺伝子発現 ,  *ターゲティング ,  肝線維症 ,  ダウンレギュレーション ,  肝細胞 ,  一塩基多型 ,  siRNA

著者キーワード (11件)： NASH ,  NAFLD ,  PNPLA3 ,  モメロチニブ ,  CYT-387 ,  ACVR1 ,  星 ,  JAK ,  BMPシグナリング ,  線維症 ,  rs2294918

分類 (3件)： 代謝異常・栄養性疾患一般  (GD05010J) ,  消化器の基礎医学  (GH01020E) ,  消化器の疾患  (GH03000W)

引用文献 (28件)：

• Jakobsdottir, J.; Gorin, M.B.; Conley, Y.P.; Ferrell, R.E.; Weeks, D.E. Interpretation of genetic association studies: Markers with replicated highly significant odds ratios may be poor classifiers. PLoS Genet. 2009, 5, e1000337.
• Manolio, T.A. Bringing genome-wide association findings into clinical use. Nat. Rev. Genet. 2013, 14, 549-558.
• Romeo, S.; Kozlitina, J.; Xing, C.; Pertsemlidis, A.; Cox, D.; Pennacchio, L.A.; Boerwinkle, E.; Cohen, J.C.; Hobbs, H.H. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nat. Genet. 2008, 40, 1461-1465.
• Baulande, S.; Lasnier, F.; Lucas, M.; Pairault, J. Adiponutrin, a transmembrane protein corresponding to a novel dietary- and obesity-linked mRNA specifically expressed in the adipose lineage. J. Biol. Chem. 2001, 276, 33336-33344.
• Romeo, S.; Sanyal, A.; Valenti, L. Leveraging human genetics to identify potential new treatments for fatty liver disease. Cell Metab. 2020, 31, 35-45.

タイトルに関連する用語 (10件)： 臨床 ,  NAFLD ,  NASH ,  環境 ,  転写 ,  発現 ,  PNPLA3 ,  シグナル伝達 ,  発見 ,  標的化