文献

J-GLOBAL ID：202102262007282617   整理番号：21A1394204

抗COVID-19ヌクレオシドおよびヌクレオチドプロドラッグ活性化酵素の組織特異的プロテオミクス解析はプロドラッグデザインおよび薬物療法戦略の最適化への洞察を提供する【JST・京大機械翻訳】

Tissue-Specific Proteomics Analysis of Anti-COVID-19 Nucleoside and Nucleotide Prodrug-Activating Enzymes Provides Insights into the Optimization of Prodrug Design and Pharmacotherapy Strategy

著者 (7件)： Li Jiapeng (Department of Clinical Pharmacy, University of Michigan College of Pharmacy, Michigan, United States) ,  Liu Shuhan (Department of Clinical Pharmacy, University of Michigan College of Pharmacy, Michigan, United States) ,  Liu Shuhan (Department of Pharmaceutical Sciences, University of Pittsburgh School of Pharmacy, Pennsylvania, United States) ,  Shi Jian (Department of Clinical Pharmacy, University of Michigan College of Pharmacy, Michigan, United States) ,  Wang Xinwen (Department of Pharmaceutical Sciences, Northeast Ohio Medical University College of Pharmacy, Ohio, United States) ,  Xue Yanling (Department of Clinical Pharmacy, University of Michigan College of Pharmacy, Michigan, United States) ,  Zhu Hao-Jie (Department of Clinical Pharmacy, University of Michigan College of Pharmacy, Michigan, United States)
資料名： ACS Pharmacology & Translational Science  (ACS Pharmacology & Translational Science)
巻： 4  号： 2  ページ： 870-887  発行年： 2021年 
JST資料番号： W5671A  ISSN： 2575-9108  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ヌクレオシドとヌクレオチド類似体は,COVID-19処理のための抗ウイルス薬の重要なクラスである。いくつかのヌクレオシド/ヌクレオチド類似体はin vitroでSARS-CoV-2に対して有望な効果を示した。しかし,それらのin vivo有効性は限られている。ヌクレオシド/ヌクレオチド類似体は,薬物動態(PK)性能を改善するためにエステルプロドラッグとしてしばしば形成される。細胞に入った後,プロドラッグはいくつかの酵素的代謝段階を受け,活性代謝物三リン酸ヌクレオシド(TP-Nuc)を形成する。したがって,プロドラッグ活性化は対応する活性化酵素の存在量と触媒活性と関連する。ヌクレオシド/ヌクレオチドプロドラッグの活性化は,肺のような作用の標的部位で生じ,抗SARS-CoV-2の有効性に重要である。本研究では,肺,肝臓,腸および腎臓を含むヌクレオシド/ヌクレオチドプロドラッグのPKおよび抗ウイルス効果に関連するヒト器官における関連活性化酵素の発現を決定するために,絶対定量的プロテオミクス研究を行った。プロドラッグ活性化酵素の蛋白質レベルは,組織間で有意に異なった。個々の酵素について以前に報告された触媒活性値を用いて,これらの組織におけるプロドラッグ活性化プロファイルを計算した。本研究で評価したプロドラッグは,9つのMcGugan phosphorateプロドラッグ,2つの環状一リン酸プロドラッグ,2つのL-バレリルエステルプロドラッグ,および1つのオクタン酸プロドラッグを含む。著者らの分析は,ほとんどの経口投与されたヌクレオシド/ヌクレオチドプロドラッグが肝臓で主に活性化され,吸入や静脈内注入のような非経口デリバリー経路が,これらの抗ウイルスプロドラッグがCOVID-19を治療するために使用されるとき,より良い選択肢であることを示唆する。結果はまた,L-バレリルエステルプロドラッグデザインが,薬物バイオアベイラビリティを改善し,SARS-CoV-2腸感染に対する効果を増強することを示した。本研究はさらに,オクタン酸プロドラッグが肺におけるSARS-CoV-2感染を標的とする長期作用抗ウイルス作用を提供できることを明らかにした。最後に,著者らの分子ドッキング分析は,既存のプロドラッグ型よりも好ましいPK特徴を示すと思われるファビピラビルとGS-441524のいくつかのプロドラッグ型を示唆した。まとめると,本研究は,種々の器官におけるCOVID-19処理に関連する種々のヌクレオシド/ヌクレオチドプロドラッグの活性化メカニズムを明らかにし,より効果的な抗COVID-19プロドラッグの開発に光を当てた。Copyright 2021 American Chemical Society All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： *最適化 ,  *酵素 ,  リン酸 ,  触媒活性 ,  エステル ,  抗ウイルス作用 ,  抗ウイルス薬 ,  *ヌクレオシド ,  ヒト ,  *薬物療法 ,  *ドラッグデザイン ,  バイオアベイラビリティ ,  *プロドラッグ ,  in vitro実験 ,  *プロテオミクス

著者キーワード (7件)： ヌクレオシドとヌルセオチド類似体 ,  SARS-CoV-2 ,  COVID-19 ,  プロドラッグ ,  ファビピラビル ,  レムデシビル ,  GS-441524

分類 (2件)： ヌクレオシド,ヌクレオチド  (CF10060K) ,  抗ウイルス薬の基礎研究  (GW17040O)

タイトルに関連する用語 (8件)： ヌクレオシド ,  組織 ,  プロテオミクス解析 ,  ドラッグデザイン ,  薬物療法 ,  戦略 ,  最適化 ,  洞察