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J-GLOBAL ID：202102267774096506   整理番号：21A2060649

バイアスリガンドは5-HT_2B受容体における細胞外ループ領域の立体配座を別々に形成する【JST・京大機械翻訳】

Biased Ligands Differentially Shape the Conformation of the Extracellular Loop Region in 5-HT2B Receptors

著者 (5件)： Denzinger Katrin ,  Nguyen Trung Ngoc ,  Noonan Theresa ,  Wolber Gerhard ,  Bermudez Marcel
資料名： International Journal of Molecular Sciences (Web)  (International Journal of Molecular Sciences (Web))
巻： 21  号： 24  ページ： 9728  発行年： 2020年 
JST資料番号： U7038A  ISSN： 1422-0067  CODEN： IJMCFK  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： G蛋白質共役受容体は,種々の生理学的効果と関連する各経路,様々な細胞内トランスデューサにリンクしている。もう1つの経路を活性化することができる,バイラーゼリガンドは,有害な効果の原因である一方で,有益な経路を選択的に活性化するので,それらの治療可能性のために注目を浴びている。5-HT2B受容体との複合体において,リジン酸ジエチルアミドおよびエルゴタミンのような既知-アレスチン-バイアスリガンドを用いた分子動力学シミュレーションを行い,リガンドバイアスの程度が細胞外ループ領域の閉鎖の程度と直接関連することを発見した。細胞外および細胞内受容体領域のゆるいアロステリックカップリングを考えると,結合ポケット閉鎖との立体配座干渉が受容体のシグナル伝達レパートリーを制限することにより,セロトニン受容体における偏ったシグナル伝達の概念を描写する。BiasDBから集められた偏ったリガンドの分子ドッキング研究は,より大きなリガンドがエルゴタミン結合構造において妥当なドッキング姿勢のみを示し,バイアスに関連する立体配座制約を強調した。これは,偏ったリガンドの構造に基づく薬物設計における仮想スクリーニングワークフローを基盤とする適切な受容体立体配座の選択の重要性を強調する。リガンドバイアスのこの機構もムスカリン受容体に対して観察されたので,著者らの研究はアミン作動性受容体間のシグナル伝達バイアス伝達の一般的機構を提供する。Copyright 2021 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 干渉 ,  *立体配座 ,  ドッキング ,  アミン ,  *受容体 ,  結合部位 ,  複合体 ,  ドラッグデザイン ,  分子動力学 ,  セロトニン受容体 ,  細胞情報伝達
準シソーラス用語： *リガンド ,  分子動力学シミュレーション ,  分子ドッキング ,  バーチャルスクリーニング , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (8件)： GPCR ,  バイアスシグナリング ,  分子動力学 ,  セロトニン受容体 ,  仮想スクリーニング ,  立体配座記述子 ,  ファーマコフォア ,  薬物設計

分類 (2件)： 細胞生理一般  (EF02010S) ,  細胞膜の受容体  (EF04030C)

引用文献 (50件)：

• Sriram, K.; Insel, P.A. G protein-coupled receptors as targets for approved drugs: How many targets and how many drugs? Mol. Pharmacol. 2018, 93, 251-258.
• Hauser, A.S.; Attwood, M.M.; Rask-Andersen, M.; Schioth, H.B.; Gloriam, D.E. Trends in gpcr drug discovery: New agents, targets and indications. Nat. Rev. Drug Discov. 2017, 16, 829-842.
• Bock, A.; Annibale, P.; Konrad, C.; Hannawacker, A.; Anton, S.E.; Maiellaro, I.; Zabel, U.; Sivaramakrishnan, S.; Falcke, M.; Lohse, M.J. Optical mapping of camp signaling at the nanometer scale. Cell 2020, 182, 1519-1530.e1517.
• Boutin, J.A.; Legros, C. The five dimensions of receptor pharmacology exemplified by melatonin receptors: An opinion. Pharmacol. Res. Perspect. 2020, 8, e00556.
• Gutkind, J.S.; Kostenis, E. Arrestins as rheostats of gpcr signalling. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2018, 19, 615-616.

タイトルに関連する用語 (5件)： バイアス ,  リガンド ,  受容体 ,  ループ ,  立体配座