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J-GLOBAL ID：202102271377579599   整理番号：21A2037987

ペンブロリズマブはPD-1のCC→δループにおける予想外の立体配座変化を誘導する【JST・京大機械翻訳】

Pembrolizumab Induces an Unexpected Conformational Change in the CC′-loop of PD-1

著者 (5件)： Roither Bernhard (Institute of Biosimulation and Bioinformatics, Medical University of Vienna, Spitalgasse 23/88.04, 1090 Vienna, Austria) ,  Oostenbrink Chris (Institute of Molecular Modeling and Simulation, University of Natural Resources and Life Science, Muthgasse 18, 1190 Vienna, Austria) ,  Pfeiler Georg (Department of Obstetrics and Gynecology (Division of General Gynecology and Gynecologic Oncology), Medical University of Vienna, Waehringer Guertel 18-20, 1090 Vienna, Austria) ,  Koelbl Heinz (Department of Obstetrics and Gynecology (Division of General Gynecology and Gynecologic Oncology), Medical University of Vienna, Waehringer Guertel 18-20, 1090 Vienna, Austria) ,  Schreiner Wolfgang (Institute of Biosimulation and Bioinformatics, Medical University of Vienna, Spitalgasse 23/88.04, 1090 Vienna, Austria)
資料名： Cancers (Web)  (Cancers (Web))
巻： 13  号： 1  ページ： 5  発行年： 2020年 
JST資料番号： U7153A  ISSN： 2072-6694  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 癌免疫療法を改善するために,免疫チェックポイント受容体PD-1のような重要な標的のより明確な理解が必須である。PD-1阻害剤ニボルマブとペムブロリズマブは最近FDAにより承認された。PD-1のCC-ループは薬物標的化のためのホットスポットとして同定された。ここでは,PD-1のCCループの分子運動に対するニボルマブとペムブロリズマブの影響を検討した。PD-L1との複合体におけるPD-1の完全な細胞外ドメイン,およびブロッキング抗体ニボルマブとペムブロリズマブに関する分子動力学シミュレーションを行った。CCループの構成を,Dauraらのクラスタリングアルゴリズムと多次元スケーリングによって教師なしに分析した。驚くべきことに,文献から既に知られているアポ-PD-1におけるCCループの開放および閉鎖立体配座に対応する2つの立体配座が見られた。教師なしクラスタリングはまた,文献から知られているように,閉鎖立体配座を排他的に安定化する天然リガンド,PD-L1を驚くほど再現した。PD-L1のようなニボルマブは,立体配座選択モデルに従って,平衡を閉鎖立体配座へシフトさせることを見出した。一方,ペムブロリズマブは,今までに記述されていないCCループの3番目の立体配座を誘導した:立体配座の開放,CCループは180に転換し,著者らは反転した新しい立体配座を形成する。クラスタリングと多次元スケーリングの組み合わせが,蛋白質の構造変化を解析する迅速,容易かつ強力な方法であることを示した。可能な精製抗体または新しい小分子化合物は,免疫療法を改善するためにCCループの柔軟性を利用することができた。Copyright 2021 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 分子運動 ,  *立体配座 ,  *配座転移 ,  分子化合物 ,  抗体 ,  受容体 ,  クラスタ化 ,  薬物療法 ,  複合体 ,  ブロッキング ,  免疫療法 ,  ホットスポット ,  高次元
準シソーラス用語： 分子動力学シミュレーション ,  癌免疫療法 ,  蛋白質構造 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： 免疫療法 ,  チェックポイント阻害剤 ,  分子動力学シミュレーション ,  分子立体配座 ,  抗体

分類 (2件)： 抗腫よう薬の臨床への応用  (GW16020L) ,  腫ようの薬物療法  (GE03032C)

引用文献 (37件)：

• Smith-Garvin, J.E.; Koretzky, G.A.; Jordan, M.S. T cell activation. Annu. Rev. Immunol. 2009, 27, 591-619.
• Chen, D.S.; Mellman, I. Oncology meets immunology: The cancer-immunity cycle. Immunity 2013, 39, 1-10.
• Dong, H.; Strome, S.E.; Salomao, D.R.; Tamura, H.; Hirano, F.; Flies, D.B.; Roche, P.C.; Lu, J.; Zhu, G.; Tamada, K.; et al. Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: A potential mechanism of immune evasion. Nat. Med. 2002, 8, 793-800.
• Arasanz, H.; Gato-Cañas, M.; Zuazo, M.; Ibañez-Vea, M.; Breckpot, K.; Kochan, G.; Escors, D. PD1 signal transduction pathways in T cells. Oncotarget 2017, 8, 51936-51945.
• Chen, D.S.; Irving, B.A.; Hodi, F.S. Molecular pathways: Next-generation immunotherapy-Inhibiting programmed death-ligand 1 and programmed death-1. Clin. Cancer. Res. 2012, 18, 6580-6587.

タイトルに関連する用語 (6件)： ペンブロリズマブ ,  PD-1 ,  ループ ,  予想 ,  立体配座変化 ,  誘導