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J-GLOBAL ID：202102275483174875   整理番号：21A0091932

FAKはMMTV-Wnt1駆動基底様乳腺腫瘍の増殖および進行を促進するAKT-mTORシグナリングを活性化する【JST・京大機械翻訳】

FAK activates AKT-mTOR signaling to promote the growth and progression of MMTV-Wnt1-driven basal-like mammary tumors

著者 (6件)： Paul Ritama (Department of Cancer Biology, University of Cincinnati College of Medicine, Cincinnati, USA) ,  Luo Ming (Department of Internal Medicine, Division of Hematology and Oncology, University of Michigan, Ann Arbor, USA) ,  Mo Xueying (Division of Biomedical Informatics, Cincinnati Children’s Hospital Research Foundation, Cincinnati, USA) ,  Lu Jason (Division of Biomedical Informatics, Cincinnati Children’s Hospital Research Foundation, Cincinnati, USA) ,  Yeo Syn Kok (Department of Cancer Biology, University of Cincinnati College of Medicine, Cincinnati, USA) ,  Guan Jun-Lin (Department of Cancer Biology, University of Cincinnati College of Medicine, Cincinnati, USA)
資料名： Breast Cancer Research (Web)  (Breast Cancer Research (Web))
巻： 22  号： 1  ページ： 1-15  発行年： 2020年 
JST資料番号： U7313A  ISSN： 1465-542X  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 乳癌は不均一な疾患である。したがって,乳癌のサブタイプに基づく患者の層別化は,治療の成功に重要である。すべての乳癌サブタイプの中で,基底様乳癌は限られた治療選択肢を有する最も悪性のサブタイプである。興味あることに,細胞質チロシンキナーゼである焦点接着キナーゼ(FAK)は,基底様乳癌で高度に過剰発現し活性化されることを見出した。このサブタイプにおけるFAKの役割を理解するために,著者らは,MMTV-Wnt1駆動基底様乳房腫瘍におけるFAKの条件付き欠失およびキナーゼドメインにおけるノックイン変異を有するマウスを作製した。腫瘍開始,成長および転移を,これらのマウスコホートに対して特徴づけた。Wnt1駆動腫瘍の免疫組織化学的およびトランスクリプトーム解析も行い,FAK依存性表現型の根底にある機構を解明した。ヒト基底様乳癌細胞株におけるFAKとmTORの薬理学的阻害も試験した。FAKの不在またはそのキナーゼ機能において,腫瘍の増殖と転移が有意に抑制されることを見出した。さらに,切断カスパーゼ3の免疫組織化学的分析は,FAKの消失が腫瘍細胞アポトーシスの増加をもたらすことを明らかにした。FAKがWnt1駆動腫瘍細胞の生存を調節する機構をさらに調べるため,FAK有りと無しの乳腺腫瘍細胞の同質遺伝子対を調製し,FAKアブレーションがERストレス誘導細胞死に対する感受性を増加させ,腫瘍細胞移動と腫瘍球形成を減じることを見出した。腫瘍細胞と遺伝子セット濃縮分析の対の比較トランスクリプトームプロファイリングは,mTOR経路がFAKの消失でダウンレギュレートされることを示唆した。免疫ブロット分析は,FAKの欠如がAKTと下流mTOR経路の低下を生じることを確認した。また,FAKとmTOR経路の阻害はアポトーシスを誘導し,細胞生存の調節におけるこれらの経路の重要性を示した。要約すると,本研究は,基底様腫瘍モデルにおいて,FAKが腫瘍細胞の生存に必要であり,潜在的治療標的として役立つことを示した。Copyright 2021 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 遺伝子 ,  細胞質 ,  *腫瘍 ,  腫瘍細胞 ,  ヒト ,  表現型 ,  乳房腫瘍 ,  アポトーシス ,  チロシンキナーゼ ,  免疫組織化学
準シソーラス用語： 細胞生存 ,  乳癌細胞 ,  治療標的 ,  過剰発現 ,  キナーゼ , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (4件)： FAK ,  WNT1 ,  基礎様乳癌 ,  mTOR

分類 (2件)： 腫ようの化学・生化学・病理学  (GE02030N) ,  細胞膜の受容体  (EF04030C)

引用文献 (47件)：

• Sørlie T, Perou CM, Tibshirani R, Aas T, Geisler S, Johnsen H, et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci. 2001;98(19):10869-74.
• Perou CM. Molecular stratification of triple-negative breast cancers. Oncologist. 2010;15(Suppl 5):39-48. https://doi.org/10.1634/theoncologist.2010-S5-39.
• Clevers H. Wnt/β-catenin signaling in development and disease. Cell. 2006;127(3):469-80. https://doi.org/10.1016/j.cell.2006.10.018.
• Tsukamoto AS, Grosschedl R, Guzman RC, Parslow T, Varmus HE. Expression of the int-1 gene in transgenic mice is associated with mammary gland hyperplasia and adenocarcinomas in male and female mice. Cell. 1988;55(4):619-25. https://doi.org/10.1016/0092-8674(88)90220-6.
• Herschkowitz JI, Simin K, Weigman VJ, Mikaelian I, Usary J, Hu Z, et al. Identification of conserved gene expression features between murine mammary carcinoma models and human breast tumors. Genome Biol. 2007;8(5):R76. https://doi.org/10.1186/gb-2007-8-5-r76.

タイトルに関連する用語 (10件)： FAK ,  Wnt1 ,  基底 ,  乳腺腫瘍 ,  増殖 ,  促進 ,  Akt ,  mTOR ,  シグナリング ,  活性化