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J-GLOBAL ID：202102278987870504   整理番号：21A0378823

平衡透析およびLC-MS/MSによるヒト血漿におけるドルザグリアチンの非結合分画の決定および臨床薬物動力学研究へのその適用【JST・京大機械翻訳】

Determination of unbound fraction of dorzagliatin in human plasma by equilibrium dialysis and LC-MS/MS and its application to a clinical pharmacokinetic study

著者 (8件)： Yang Rong (Hua Medicine (Shanghai) Ltd., Shanghai, China) ,  Ren Shuang (Hua Medicine (Shanghai) Ltd., Shanghai, China) ,  Jin Xiaowei (Hua Medicine (Shanghai) Ltd., Shanghai, China) ,  Sun Yu (Hua Medicine (Shanghai) Ltd., Shanghai, China) ,  Dong Yanli (Hua Medicine (Shanghai) Ltd., Shanghai, China) ,  Zhang Jinwei (WuXi AppTec Co Ltd., Shanghai, China) ,  Liang Wenzhong (WuXi AppTec Co Ltd., Shanghai, China) ,  Chen Li (Hua Medicine (Shanghai) Ltd., Shanghai, China)
資料名： Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis  (Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis)
巻： 195  ページ： Null  発行年： 2021年 
JST資料番号： H0876A  ISSN： 0731-7085  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 膵臓と肝臓GKの両方を標的化する新規グルコキナーゼ(GK)活性化剤であるDorzagltinは,現在,2型糖尿病(T2D)の治療に対する後期臨床開発中である。適切な安全性と有効性を確実にするための投薬処方の最適化のために,T2Dが重度の肝臓および/または腎臓損傷を含む広範囲の共存症に悩まされる大きな患者集団に悪影響を与えるという事実を考慮して,種々の標的化患者集団における薬物の薬物動態(PK)および薬力学的(PD)プロファイルの深い理解を持つことは,重要である。薬物有効性は作用部位での非結合薬物濃度に密接に関連していると思われるので,特にこれらの特別な集団におけるPK/PD評価を行う場合,dorzagltinの血漿非結合濃度/分画の決定は極めて重要である。本研究では,結合と非結合薬物の分離のための平衡透析と,その後の定量のためのLC-MS/MSを用いて,ヒト血漿中のdorzagltinの非結合画分(f_u)を決定するために,方法を開発して検証した。f_u,すなわち「真のf_u」に関する知識の欠如と測定の精度と再現性の評価の困難さについて,2つの広く認識された課題に取り組んだ。この方法を用いて,ヒトの血漿試料の0.2mLの分画を,非結合dorzagltinを分離するために,平衡透析装置中で37°C,5hのリン酸緩衝生理食塩水緩衝液の0.35mLに対して最初に透析した。その後,透析後試料をアセトニトリルを用いて蛋白質沈殿により抽出した。勾配溶離と組み合わせたジェミニC18カラムを用いて,dorzagltinと潜在的干渉の分離を達成した。その後の検出は,エレクトロスプレイイオン化を利用する正モードで多重反応モニタリングによって操作されたタンデム質量分析計で行った。0.125~250ng/mLの濃度範囲で標準曲線は良好な直線性を示した。本法は,現在の生物分析指針における要求を満たして十分に検証され,健常人と腎機能障害患者におけるdorzagltinの臨床PK研究に成功裏に適用された。方法再現性を,被検サンプル再分析で示した。精度,安定性および再現性の実証により,PK/PD解釈のための臨床試料から信頼できる分析結果が得られ,dorzagltinの開発に対する貴重な洞察が得られた。Copyright 2021 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 干渉 ,  最適化 ,  *血漿 ,  リン酸 ,  グルコキナーゼ ,  バイオアッセイ ,  ヒト ,  検量線 ,  傾斜溶離法 ,  ターゲティング ,  2型糖尿病 ,  エレクトロスプレイイオン化 ,  薬力学 ,  脂肪族ニトリル
準シソーラス用語： *LC/MS/MS , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (6件)： 生物分析 ,  非結合比率 ,  ドルザグリアチン ,  平衡透析 ,  LC-MS/MS ,  臨床薬物動力学

分類 (2件)： 糖質代謝作用薬の臨床への応用  (GW13030B) ,  代謝異常・栄養性疾患の治療  (GD05030F)

物質索引 (1件)： アセトニトリル

タイトルに関連する用語 (8件)： 平衡 ,  透析 ,  LC-MS ,  ヒト ,  血漿 ,  分画 ,  臨床薬物動力学 ,  研究