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J-GLOBAL ID：202102279751945664   整理番号：21A2113119

選択的MAO-B阻害剤としての(2-フルオロフェニル)ピペラジン部分を含むピリダジノンの設計,合成および生物学的評価【JST・京大機械翻訳】

Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Pyridazinones Containing the (2-Fluorophenyl) Piperazine Moiety as Selective MAO-B Inhibitors

著者 (13件)： Cecen Muhammed (Department of Pharmaceutical Chemistry, Faculty of Pharmacy, Inonu University, Malatya 44280, Turkey) ,  Oh Jong Min (Department of Pharmacy, and Research Institute of Life Pharmaceutical Sciences, Sunchon National University, Suncheon 57922, Korea) ,  OEzdemir Zeynep (Department of Pharmaceutical Chemistry, Faculty of Pharmacy, Inonu University, Malatya 44280, Turkey) ,  Bueyuektuncel Saliha Ebru (Department of Analytical Chemistry, Faculty of Pharmacy, Inonu University, Malatya 44280, Turkey) ,  Uysal Mehtap (Department of Pharmaceutical Chemistry, Faculty of Pharmacy, Gazi University, Ankara 06100, Turkey) ,  Abdelgawad Mohamed A. (Department of Pharmaceutical Chemistry, College of Pharmacy, Jouf University, Sakaka 72341, Al Jouf, Saudi Arabia) ,  Abdelgawad Mohamed A. (Department of Pharmaceutical Organic Chemistry, Faculty of Pharmacy, Beni-Suef University, Beni Suef 62514, Egypt) ,  Musa Arafa (Department of Pharmacognosy, College of Pharmacy, Jouf University, Sakaka 72341, Al Jouf, Saudi Arabia) ,  Musa Arafa (Department of Pharmacognosy, Faculty of Pharmacy, Al-Azhar University, Cairo 11371, Egypt) ,  Gambacorta Nicola (Dipartimento di Farmacia-Scienze del Farmaco, Universita degli Studi di Bari “Aldo Moro”, Via E. Orabona, 4, I-70125 Bari, Italy) ,  Nicolotti Orazio (Dipartimento di Farmacia-Scienze del Farmaco, Universita degli Studi di Bari “Aldo Moro”, Via E. Orabona, 4, I-70125 Bari, Italy) ,  Mathew Bijo (Department of Pharmaceutical Chemistry, Amrita School of Pharmacy, Amrita Vishwa Vidyapeetham, Amrita Health Science Campus, Kochi 682 041, India) ,  Kim Hoon (Department of Pharmacy, and Research Institute of Life Pharmaceutical Sciences, Sunchon National University, Suncheon 57922, Korea)
資料名： Molecules (Web)  (Molecules (Web))
巻： 25  号： 22  ページ： 5371  発行年： 2020年 
JST資料番号： U7014A  ISSN： 1420-3049  CODEN： MOLEFW  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： (2-フルオロフェニル)ピペラジン部分を含む12種のピリダジノン(T1T12)を設計し,合成し,モノアミンオキシダーゼ(MAO)-Aおよび-B阻害活性を評価した。T6は0.013MのIC_50値で最も強力なMAO-B阻害剤であり,次いでT3(IC50=0.039M)であった。MAO-Bに対する阻害効果は,パラブロモ置換(T7)よりもメタブロモ置換(T6)により増強された。パラ置換に対して,MAO-Bに対する阻害効力は次の通りであった。-Cl(T3)>-N(CH_3)_2(T12)>-OCH3(T9)>Br(T7)>F(T5)>-CH3(T11)>-H(T1)。T6とT3は,MAO-Aを1.57と4.19MのIC_50値で効率的に阻害し,MAO-B(それぞれ120.8と107.4)に対する最高の選択性指数(SI)を有した。T3およびT6は,それぞれ0.014および0.0071のKi値を有するMAO-Bの可逆的および競合的阻害剤であることを見出した。さらに,T6はT3よりも健康な線維芽細胞(L929)に対して毒性が低かった。MAO結合部位による分子ドッキングシミュレーションはMAO-AよりもMAO-BでT6およびT3に対する高いドッキングスコアを回復した。これらの結果は,T3およびT6がMAO-Bの選択的,可逆的および競合的阻害剤であり,Alzheimer病のような神経変性疾患の治療に対するリード候補と考えるべきであることを示唆する。Copyright 2021 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： *ドッキング ,  線維芽細胞 ,  モノアミンオキシダーゼ ,  結合部位 ,  Alzheimer病
準シソーラス用語： 神経変性疾患 ,  分子ドッキング ,  阻害活性 ,  *生物学的評価 ,  分子ドッキングシミュレーション , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (6件)： モノアミンオキシダーゼ ,  ピリダジノン ,  速度論 ,  可逆性 ,  ADME ,  分子ドッキング

分類 (2件)： 酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W) ,  向精神薬の基礎研究  (GW03100Y)

引用文献 (48件)：

• Harilal, S.; Jose, J.; Parambi, D.G.T.; Kumar, R.; Mathew, G.E.; Uddin, M.S.; Kim, H.; Mathew, B. Advancements in nanotherapeutics for Alzheimer’s disease: Current perspectives. J. Pharm. Pharmacol. 2019, 71, 1370-1383.
• Geldenhuys, W.J.; Darvesh, A.S. Pharmacotherapy of Alzheimer’s disease: Current and future trends. Expert. Rev. Neurother. 2015, 5, 3-5.
• Chiu, P.Y.; Wei, C.Y. Donepezil in the one-year treatment of dementia with Lewy bodies and Alzheimer’s disease. J. Neurol. Sci. 2017, 81, 22.
• Mathew, B.; Parambi, D.G.T.; Mathew, G.E.; Uddin, M.S.; Inasu, S.T.; Kim, H.; Marathakam, A.; Unnikrishnan, M.K.; Carradori, S. Emerging therapeutic potentials of dual-acting MAO and AChE inhibitors in Alzheimer’s and Parkinson’s diseases. Arch. Pharm. 2019, 352, e1900177.
• Kim, D.; Baik, S.H.; Kang, S.; Cho, S.W.; Bae, J.; Cha, M.Y.; Sailor, M.J.; Jung, I.M.; Ahn, K.H. Close correlation of monoamine oxidase activity with progress of Alzheimer’s disease in mice, observed by in vivo two-photon imaging. ACS Cent. Sci. 2016, 2, 967-975.

タイトルに関連する用語 (5件)： MAO ,  阻害剤 ,  ピペラジン ,  設計 ,  生物学的評価