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J-GLOBAL ID：202102282001876966   整理番号：21A1512421

第二ヌクレオチド結合ドメイン(c.3700A>G)における稀なCF-原因突然変異の前臨床研究は新規CFTRモジュレーターによる一次鼻培養においてロバストな機能的救済を示す【JST・京大機械翻訳】

Preclinical Studies of a Rare CF-Causing Mutation in the Second Nucleotide Binding Domain (c.3700A>G) Show Robust Functional Rescue in Primary Nasal Cultures by Novel CFTR Modulators

著者 (15件)： Laselva Onofrio (Programme in Molecular Medicine, Hospital for Sick Children, Toronto, ON M5G 8X4, Canada) ,  Laselva Onofrio (Department of Physiology, University of Toronto, Toronto, ON M5G 8X4, Canada) ,  McCormack Jacqueline (Programme in Molecular Medicine, Hospital for Sick Children, Toronto, ON M5G 8X4, Canada) ,  Bartlett Claire (Programme in Translational Medicine, Hospital for Sick Children, Toronto, ON M5G 8X4, Canada) ,  Ip Wan (Programme in Translational Medicine, Hospital for Sick Children, Toronto, ON M5G 8X4, Canada) ,  Gunawardena Tarini N. A. (Programme in Molecular Medicine, Hospital for Sick Children, Toronto, ON M5G 8X4, Canada) ,  Ouyang Hong (Programme in Translational Medicine, Hospital for Sick Children, Toronto, ON M5G 8X4, Canada) ,  Eckford Paul D. W. (Programme in Molecular Medicine, Hospital for Sick Children, Toronto, ON M5G 8X4, Canada) ,  Gonska Tanja (Programme in Translational Medicine, Hospital for Sick Children, Toronto, ON M5G 8X4, Canada) ,  Gonska Tanja (Department of Paediatrics, University of Toronto, Toronto, ON M5G 8X4, Canada) ,  Moraes Theo J. (Programme in Translational Medicine, Hospital for Sick Children, Toronto, ON M5G 8X4, Canada) ,  Moraes Theo J. (Department of Paediatrics, University of Toronto, Toronto, ON M5G 8X4, Canada) ,  Bear Christine E. (Programme in Molecular Medicine, Hospital for Sick Children, Toronto, ON M5G 8X4, Canada) ,  Bear Christine E. (Department of Physiology, University of Toronto, Toronto, ON M5G 8X4, Canada) ,  Bear Christine E. (Department of Biochemistry, University of Toronto, Toronto, ON M5G 8X4, Canada)
資料名： Journal of Personalized Medicine (Web)  (Journal of Personalized Medicine (Web))
巻： 10  号： 4  ページ： 209  発行年： 2020年 
JST資料番号： U7226A  ISSN： 2075-4426  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 併用療法ORKAMBITMとTRIKAFTATMは,少なくとも1つの対立遺伝子でF508del突然変異を持つ人々に対して承認されている。この研究では,稀な変異c.3700A>Gに対する増強剤と補正剤の組み合わせの影響を検討した。この変異は,NBD2(I1234-R1239del)で6つのアミノ酸を欠失する潜在的スプライス部位を生成する。F508delのように,それは蛋白質誤処理を引き起こし,塩素チャンネル機能を減少させた。HEK293細胞において,新規嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子CFTRモジュレーター3重結合(AC1,矯正器,AC2-2,共分化因子およびAP2,増強因子)は,WT-CFTRレベルに対するI1234-R1239del-CFTR活性を救うことを示した。さらに,ORKAMBIに対する応答は,I1234-R1239del-CFTRの2個体ホモ接合体からの鼻上皮細胞において中程度であったが,新規三重組合せにより実質的な機能的救済を達成した。興味深いことに,新規CFTR三重組合せとTRIKAFTATM処理は,I1234-R1239del/W1282Xに対してヘテロ接合した2つのCF患者から,遺伝子-編集I1234-R1239del-CFTR発現HBE細胞及び鼻細胞において機能的救済を示し,I1234-R1239del-CFTRに対してホモ接合した鼻細胞はTRIKAFTATM組合せに対して有意な応答を示さなかった。これらのデータは,稀なCF原因変異c.3700A>Gから生じるI1234-R1239del-CFTRの機能的レスキューに対するCFTRモジュレータの潜在的利点を示唆し,患者組織が稀なCFTR変異における機能的救済の完全な理解に重要であることを強調する。Copyright 2021 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： ヘテロ接合 ,  *変調器 ,  アミノ酸 ,  上皮 ,  *突然変異 ,  *ヌクレオチド ,  分化 ,  *結合部位 ,  対立遺伝子 ,  *ロバスト性 ,  嚢胞性線維症 ,  上皮細胞 ,  塩素チャンネル ,  コンダクタンス
準シソーラス用語： *嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (9件)： 嚢胞性線維症 ,  CFTR ,  稀な突然変異 ,  c.3700A> ,  G ,  TRIKAFTA ,  新しいモジュレーター ,  個別化医療 ,  患者由来鼻上皮培養

分類 (3件)： 細胞膜の輸送  (EF04020R) ,  先天性疾患・奇形一般  (GD03010V) ,  分子遺伝学一般  (EC02010J)

引用文献 (38件)：

• Welsh, M.J.; Smith, A.E. Molecular mechanisms of CFTR chloride channel dysfunction in cystic fibrosis. Cell 1993, 73, 1251-1254.
• De Boeck, K.; Zolin, A.; Cuppens, H.; Olesen, H.V.; Viviani, L. The relative frequency of CFTR mutation classes in European patients with cystic fibrosis. J. Cyst. Fibros. 2014, 13, 403-409.
• Veit, G.; Avramescu, R.G.; Chiang, A.N.; Houck, S.A.; Cai, Z.; Peters, K.W.; Hong, J.S.; Pollard, H.B.; Guggino, W.B.; Balch, W.E.; et al. From CFTR biology toward combinatorial pharmacotherapy: Expanded classification of cystic fibrosis mutations. Mol. Biol. Cell 2016, 27, 424-433.
• Cystic Fibrosis Mutation Database. Available online: http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/ (accessed on 4 November 2020). Welcome to CFTR2. Available online: https://cftr2.org/ (accessed on 4 November 2020).
• Bear, C.E. A Therapy for Most with Cystic Fibrosis. Cell 2020, 180, 211.

タイトルに関連する用語 (12件)： ヌクレオチド結合 ,  ドメイン ,  Cf ,  原因 ,  突然変異 ,  臨床 ,  研究 ,  CFTR ,  モジュレーター ,  鼻 ,  培養 ,  ロバスト