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J-GLOBAL ID：202102288149297558   整理番号：21A2795292

BRCA変異キャリアおよび散発性癌患者におけるポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ阻害剤ニラパリブ(MK4827):第1相用量漸増試験【JST・京大機械翻訳】

The poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor niraparib (MK4827) in BRCA mutation carriers and patients with sporadic cancer: a phase 1 dose-escalation trial

著者 (32件)： Sandhu Shahneen K (The Institute of Cancer Research, Sutton, Surrey, UK) ,  Sandhu Shahneen K (Drug Development Unit, Royal Marsden NHS Foundation Trust, Sutton, Surrey, UK) ,  Sandhu Shahneen K (Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, VIC, Australia) ,  Schelman William R (University of Wisconsin Carbone Cancer Center, Madison, WI, USA) ,  Wilding George (University of Wisconsin Carbone Cancer Center, Madison, WI, USA) ,  Moreno Victor (The Institute of Cancer Research, Sutton, Surrey, UK) ,  Moreno Victor (Drug Development Unit, Royal Marsden NHS Foundation Trust, Sutton, Surrey, UK) ,  Baird Richard D (The Institute of Cancer Research, Sutton, Surrey, UK) ,  Baird Richard D (Drug Development Unit, Royal Marsden NHS Foundation Trust, Sutton, Surrey, UK) ,  Miranda Susana (The Institute of Cancer Research, Sutton, Surrey, UK) ,  Hylands Lucy (The Institute of Cancer Research, Sutton, Surrey, UK) ,  Riisnaes Ruth (The Institute of Cancer Research, Sutton, Surrey, UK) ,  Forster Martin (The Institute of Cancer Research, Sutton, Surrey, UK) ,  Forster Martin (Drug Development Unit, Royal Marsden NHS Foundation Trust, Sutton, Surrey, UK) ,  Omlin Aurelius (The Institute of Cancer Research, Sutton, Surrey, UK) ,  Omlin Aurelius (Drug Development Unit, Royal Marsden NHS Foundation Trust, Sutton, Surrey, UK) ,  Kreischer Nathan (Merck Research Laboratories, Merck, Whitehouse Station, NJ, USA) ,  Thway Khin (The Institute of Cancer Research, Sutton, Surrey, UK) ,  Thway Khin (Drug Development Unit, Royal Marsden NHS Foundation Trust, Sutton, Surrey, UK) ,  Gevensleben Heidrun (The Institute of Cancer Research, Sutton, Surrey, UK) ,  Sun Linda (Merck Research Laboratories, Merck, Whitehouse Station, NJ, USA) ,  Loughney John (Merck Research Laboratories, Merck, Whitehouse Station, NJ, USA) ,  Chatterjee Manash (Merck Research Laboratories, Merck, Whitehouse Station, NJ, USA) ,  Toniatti Carlo (Merck Research Laboratories, Merck, Whitehouse Station, NJ, USA) ,  Toniatti Carlo (MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA) ,  Carpenter Christopher L (Merck Research Laboratories, Merck, Whitehouse Station, NJ, USA) ,  Iannone Robert (Merck Research Laboratories, Merck, Whitehouse Station, NJ, USA) ,  Kaye Stan B (The Institute of Cancer Research, Sutton, Surrey, UK) ,  Kaye Stan B (Drug Development Unit, Royal Marsden NHS Foundation Trust, Sutton, Surrey, UK) ,  de Bono Johann S (The Institute of Cancer Research, Sutton, Surrey, UK) ,  de Bono Johann S (Drug Development Unit, Royal Marsden NHS Foundation Trust, Sutton, Surrey, UK) ,  Wenham Robert M (H Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute, Tampa, FL, USA)
資料名： Lancet Oncology  (Lancet Oncology)
巻： 14  号： 9  ページ： 882-892  発行年： 2013年 
JST資料番号： W1266A  ISSN： 1470-2045  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)はDNA修復と転写調節に関与する。ニラプリブ(MK4827)は,BRCAおよびPTEN機能の消失を伴う前臨床腫瘍モデルにおいて合成致死を誘導する経口強力,選択的PARP-1およびPARP-2阻害剤である。ニラパリブの安全性,忍容性,最大許容量,薬物動態および薬力学的プロファイル,および予備的抗腫瘍活性を検討した。フェーズ1の線量拡大研究において,著者らは英国の1か所と米国の2か所で進行した固形腫瘍患者を登録した。適格患者は少なくとも18歳であった。少なくとも12週間の寿命があった。2またはそれ以下の東協同腫瘍学グループパフォーマンス状態があった。評価可能な疾患;確立された処理を受けるには適さなかった;十分な器官機能があった;そして,少なくとも4週間,以前の抗癌治療を中止した。パートAでは,BRCA1とBRCA2変異キャリアを多く含む3から6人の患者のコホートは,最大耐容用量を確立するために,21日サイクルで30mgから400mgまで10回のエスカレーション用量で毎日ニラパリブを受けた。最大許容線量での線量拡大を15人の患者で追跡し,忍容性を確認した。パートBでは,散発性プラチナ耐性高悪性度漿液性卵巣癌および散発性前立腺癌患者における最大許容線量をさらに検討した。血液,循環腫瘍細胞,および薬物動態と薬力学的評価のためのオプション対腫瘍生検を得た。毒性効果は,固形腫瘍(RECIST)における応答評価基準による一般的な毒性基準と腫瘍反応によって評価した。前立腺患者における循環腫瘍細胞および弓状腫瘍組織を,PTEN発現の消失およびETS再配列のような探索的推定予測バイオマーカーに対して分析した。本試験はClinicalTrials.gov,NCT00749502で登録された。2011年1月15日と2011年1月14日の間に,著者らは100人の患者:パートAの60人とパートBの40人を登録した。300mg/日を最大耐容用量として確立した。最初のサイクルで報告された用量制限毒性効果はグレード3の疲労(30mg/日を与えられた患者),グレード3の肺炎(60mg/日を与えられた),およびグレード4の血小板減少症(2つの400mg/日)であった。一般的な治療関連毒性効果は貧血(48人の患者[48%]),吐き気(42[42%]),疲労(42[42%]),血小板減少症(35[35%]),食欲不振(26[26%]),好中球減少症(24[24%]),便秘(23[23%])および嘔吐(20[20%])であり,主にグレード1または2であった。薬物動態は用量比例であり,平均末端除去半減期は36 4 h(範囲32 8~46 6 0)であった。薬力学的分析は,PARP阻害が80mg/日以上の用量で50%を超え,抗腫瘍活性が60mg/日の用量を超えて記録されたことを示した。卵巣癌を有する20のBRCA1またはBRCA2変異キャリアの8つ(40%[95%CI 19-64])は,乳癌を有する4つの突然変異キャリアの2つ(50%[7-93])と同様に,RECIST部分反応を有した。抗腫瘍活性は,散発性高悪性度漿液性卵巣癌,非小細胞肺癌,および前立腺癌でも報告された。前立腺癌患者におけるPTEN発現の消失またはETS再配列と抗腫瘍活性の測定値との間に相関はなかった。300mg/日ニラパリブの推奨相2用量は忍容性が高い。同種組換えDNA修復欠損を伴う遺伝性および散発性癌において,また癌におけるPARP媒介転写を標的とするために,ニラプリブはさらに評価されるべきである。Merck SharpとDohme.Copyright 2021 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： *抗腫瘍作用 ,  腫瘍 ,  前立腺 ,  突然変異 ,  貧血 ,  前立腺腫瘍 ,  卵巣腫瘍 ,  乳房腫瘍 ,  非小細胞肺癌 ,  バイオマーカー ,  固形腫瘍 ,  忍容性
準シソーラス用語： RECIST ,  *癌患者 ,  癌治療 , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (1件)： 抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A)

タイトルに関連する用語 (11件)： 変異 ,  キャリア ,  癌患者 ,  ADP ,  リボース ,  ポリメラーゼ阻害剤 ,  ニラパリブ ,  1相 ,  用量 ,  漸増 ,  試験