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J-GLOBAL ID：202102289005052323   整理番号：21A0290657

再発性または難治性急性白血病の成人患者における二重PI3-キナーゼ/mTOR阻害剤BEZ235の第I相試験【JST・京大機械翻訳】

A phase I study of a dual PI3-kinase/mTOR inhibitor BEZ235 in adult patients with relapsed or refractory acute leukemia

著者 (14件)： Lang Fabian (Department of Medicine, Hematology and Oncology, Goethe University Hospital, Frankfurt, Germany) ,  Wunderle Lydia (Department of Medicine, Hematology and Oncology, Goethe University Hospital, Frankfurt, Germany) ,  Badura Susanne (Department of Medicine, Hematology and Oncology, Goethe University Hospital, Frankfurt, Germany) ,  Schleyer Eberhard (Medical Clinic and Policlinic 1, Hematology and Cellular Therapy, Leipzig University Hospital, Leipzig, Germany) ,  Brueggemann Monika (Department of Hematology, UKSH, Campus Kiel, Kiel, Germany) ,  Serve Hubert (Department of Medicine, Hematology and Oncology, Goethe University Hospital, Frankfurt, Germany) ,  Serve Hubert (DKFZ Heidelberg, Heidelberg, Germany) ,  Schnittger Susanne (Muenchner Leukaemie Labor, Munich, Germany) ,  Gokbuget Nicola (Department of Medicine, Hematology and Oncology, Goethe University Hospital, Frankfurt, Germany) ,  Pfeifer Heike (Department of Medicine, Hematology and Oncology, Goethe University Hospital, Frankfurt, Germany) ,  Wagner Sebastian (Department of Medicine, Hematology and Oncology, Goethe University Hospital, Frankfurt, Germany) ,  Ashelford Kevin (School of Medicine, Cardiff University, Cardiff, UK) ,  Bug Gesine (Department of Medicine, Hematology and Oncology, Goethe University Hospital, Frankfurt, Germany) ,  Ottmann Oliver G. (School of Medicine, Cardiff University, Cardiff, UK)
資料名： BMC Pharmacology and Toxicology (Web)  (BMC Pharmacology and Toxicology (Web))
巻： 21  号： 1  ページ： 1-14  発行年： 2020年 
JST資料番号： U7310A  ISSN： 2050-6511  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)とラパマイシン(mTOR)複合体の哺乳類標的の併用阻害は,急性白血病のための効率的な治療である可能性がある。この第I相単一中心オープンラベル研究の主要目的は,進行性白血病患者における二重汎クラスI PI3KとmTOR阻害剤BEZ235の最大許容量(MTD)と推奨相II線量(RP2D)を決定することであった。ここでは,再発または難治性白血病を示す18歳以上の患者を,安全性,忍容性,予備的有効性および薬物動態(PK)を評価するために,BEZ235(または300-400mg BID(コホート-1/1))で治療した。有害事象データおよび重篤な有害事象を分析し,血液学的および臨床的生化学毒性を実験室試験パラメータから評価した。反応は,サイクル1(29日)の終わりおよびその後のサイクルの後,初めて評価した。BEZ235の薬物動態および薬力学的分析も含めた(BEZ235血漿レベル,AKT,S6および4EBP1)。統計上で,この試験は,以下の3+3規則(”Rolling Six”)の次の変異体,6の最小値,および12人の患者の最大が線量拡大のために募集され,他の5人が拡張相のために計画された,複数の上行線量研究である。ALL(n=11)またはAML(n=12)またはCML-BP(n=1)の24人の患者を登録した。すべての患者は,1例(n=5)またはより多くの治療ライン(n=5)を有し,14例の患者は難治性/難治性再発であった。形式的MTDは定義されず,400mg BID用量での口内炎と胃腸毒性は長期治療と両立しなかった。BEZ235のRP2Dは300mg BIDと定義された。患者24名のうち4名は臨床的利点を示した。24人の患者中22人は,進行のため中止し,(中央値は27日(4d-112日))であった。PKパラメータと有効性または忍容性との間に関連はなかった。PI3KとmTORの併用阻害は,ALL患者の小さなサブセットで臨床的に意義のあるドライバー経路を阻害し,AML,ClinicalTrials.gov,識別子NCT01756118の患者は,2012年12月19日,https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01756118をレトロスペクティブに登録した。Copyright 2021 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 血漿中濃度 ,  *白血病 ,  哺乳類 ,  放射線量 ,  複合体 ,  口内炎 ,  母集団 ,  有効性 ,  *第一相試験 ,  *急性白血病 ,  ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ ,  薬力学 ,  忍容性
準シソーラス用語： 4E-BP1 ,  有害事象 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： 難治性ALL ,  難治性AML ,  PI3K/mTOR阻害 ,  BEZ235 ,  第I相臨床試験

分類 (2件)： 抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  腫ようの薬物療法  (GE03032C)

引用文献 (48件)：

• ChemBioChem; The chemical biology of Phosphoinositide 3-kinases; MP Wymann, C Schultz; 13; 2012; 2022-2035; 10.1002/cbic.201200089; citation_id=CR1
• Curr Med Chem; PI3K inhibitors for cancer therapy: what has been achieved so far?; P Wu, T Liu, Y Hu; 16; 2009; 8; citation_id=CR2
• Leuk Lymphoma; Prognostic significance of constitutive phosphatidyl-inositol 3-kinase/Akt and mitogen-activated protein kinase phosphorylation in acute myeloid leukemia; S Prijic, I Ugrina, B Labar, D Nemet, J Batinic, R Zadro, R Suncica, K Gjadrov-Kuvedzic, S Davidović, D Batinić; 56; 2015; 2281-2288; 10.3109/10428194.2014.990012; citation_id=CR3
• Blood; Preclinical efficacy of MEK inhibition in Nras mutant acute myeloid leukemia; MR Burgess, E Hwang, AJ Firestone, T Huang, J Xu, J Zuber, N Bohin, T Wen, SC Kogan, KM Haigis, D Sampath, K Lowe, K Shannon, Q Li; 124; 2014; 3947-3955; 10.1182/blood-2014-05-574582; citation_id=CR4
• Leukemia; Dual PI3K/mTOR inhibition shows antileukemic activity in MLL-rearranged acute myeloid leukemia; N Sandhöfer, KH Metzeler, M Rothenberg, T Herold, S Tiedt, V Groiß, M Carlet, G Walter, T Hinrichsen, O Wachter, M Grunert, S Schneider, M Subklewe, A Dufour, S Fröhling, HG Klein, W Hiddemann, I Jeremias, K Spiekermann; 29; 2015; 828-838; 10.1038/leu.2014.305; citation_id=CR5

タイトルに関連する用語 (7件)： 再発 ,  急性白血病 ,  成人 ,  患者 ,  キナーゼ ,  mTOR阻害剤 ,  第I相試験