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J-GLOBAL ID：202102291447503014   整理番号：21A2112374

セロトニン輸送体,ドーパミンD2受容体およびMao-A酵素を標的とする新規インドール誘導体の合成,ドッキング,3-D-QSARおよび生物学的アッセイ:潜在的多標的指向性リガンドの追求【JST・京大機械翻訳】

Synthesis, Docking, 3-D-Qsar, and Biological Assays of Novel Indole Derivatives Targeting Serotonin Transporter, Dopamine D2 Receptor, and Mao-A Enzyme: In the Pursuit for Potential Multitarget Directed Ligands

著者 (16件)： Cerda-Cavieres Christopher (Departamento de Quimica Organica y Fisicoquimica, Facultad de Ciencias Quimicas y Farmaceuticas, Universidad de Chile, Casilla 233, Santiago 8380494, Chile) ,  Quiroz Gabriel (Programa de Doctorado en Farmacologia, Universidad de Chile, Santiago 8380453, Chile) ,  Iturriaga-Vasquez Patricio (Departamento de Ciencias Quimicas y Recursos Naturales, Facultad de Ingenieria y Ciencias, Universidad de la Frontera, Temuco 4811230, Chile) ,  Rodriguez-Lavado Julio (Departamento de Quimica Organica y Fisicoquimica, Facultad de Ciencias Quimicas y Farmaceuticas, Universidad de Chile, Casilla 233, Santiago 8380494, Chile) ,  Alarcon-Esposito Jazmin (Departamento de Quimica Organica y Fisicoquimica, Facultad de Ciencias Quimicas y Farmaceuticas, Universidad de Chile, Casilla 233, Santiago 8380494, Chile) ,  Saitz Claudio (Departamento de Quimica Organica y Fisicoquimica, Facultad de Ciencias Quimicas y Farmaceuticas, Universidad de Chile, Casilla 233, Santiago 8380494, Chile) ,  Pessoa-Mahana Carlos D. (Departamento de Farmacia, Facultad de Quimica, Pontificia Universidad Catolica de Chile, Santiago 7820244, Chile) ,  Chung Hery (Departamento de Farmacia, Facultad de Quimica, Pontificia Universidad Catolica de Chile, Santiago 7820244, Chile) ,  Araya-Maturana Ramiro (Instituto de Quimica y Recursos Naturales, Universidad de Talca, Talca 3460000, Chile) ,  Mella-Raipan Jaime (Instituto de Quimica y Bioquimica, Facultad de Ciencias, Universidad de Valparaiso, Av. Gran Bretana 1111, Valparaiso 2360102, Chile) ,  Mella-Raipan Jaime (Centro de Investigacion Farmacopea Chilena (CIFAR), Universidad de Valparaiso, Av. Gran Bretana 1111, Valparaiso 2360102, Chile) ,  Cabezas David (Instituto de Quimica y Bioquimica, Facultad de Ciencias, Universidad de Valparaiso, Av. Gran Bretana 1111, Valparaiso 2360102, Chile) ,  Ojeda-Gomez Claudia (Colegio Instituto San Martin, Hermanos Maristas, Curico 3341965, Chile) ,  Reyes-Parada Miguel (Centro de Investigacion Biomedica y Aplicada (CIBAP), Escuela de Medicina, Facultad de Ciencias Medicas, Universidad de Santiago de Chile, Santiago 9170002, Chile) ,  Reyes-Parada Miguel (Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Autonoma de Chile, Talca 3467987, Chile) ,  Pessoa-Mahana Hernan (Departamento de Quimica Organica y Fisicoquimica, Facultad de Ciencias Quimicas y Farmaceuticas, Universidad de Chile, Casilla 233, Santiago 8380494, Chile)
資料名： Molecules (Web)  (Molecules (Web))
巻： 25  号： 20  ページ： 4614  発行年： 2020年 
JST資料番号： U7014A  ISSN： 1420-3049  CODEN： MOLEFW  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 一般的な構造2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-イル)-2-{4-[3-(1H-3indolyl)-プロピル]-1-ピペラジニル}-エタンアミド,シリーズI:7(ao)および(2-{4-[3-(1H-3-インドールイル)-プロピル]-1-ピペラジニル}-アセチルアミン)-N-(2-morfolin-4-イル-エチル)-フッ素化ベンズアミドシリーズII:13(al))の一連の27化合物を合成し,ドーパミンD2受容体,セロトニン輸送体(SERT)およびモノアミンオキシダーゼ-A(MAO-A)に対する新規多標的リガンドとして,主要な抑鬱障害(MDD)の管理に向け評価した。すべてのアッセイ化合物はナノモル範囲のSERTに対して親和性を示し,その内の5つが5から10nMのKi値を示した。化合物7k,Ki=5.630.82nM,および13c,Ki=6.850.19nMは最も高い効力を示した。D2に対する親和性はミクロからナノモルの範囲であり,MAO-A阻害はより離散的であった。それにもかかわらず,化合物7mと7nはナノモル範囲(7n:Ki=3076nMと7m:Ki=59362nM)でD2受容体に対して親和性を示した。化合物7nは,SERTとD2受容体(D2/SERT比=3.6)に対して同等の親和性を示す唯一の誘導体であり,更なる最適化のためのマルチターゲットリードとして考慮できた。さらに,最も関連する蛋白質標的で設計した化合物の分子相互作用と結合様式を合理化するドッキング研究を行った。さらに,合成系列の構造活性相関に関する情報を得るために,3-D-QSAR CoMFAとCoMSIA研究を実施し,内部と外部(q2=0.625,0.523,CoMFAとCoMSIAとr2ncv=0.967,CoMFAとCoMSIAのそれぞれ0.959,0.959)を検証した。Copyright 2021 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 最適化 ,  分子間相互作用 ,  合理化 ,  *ドッキング ,  *酵素 ,  フッ素化 ,  *受容体 ,  *バイオアッセイ ,  モノアミンオキシダーゼ ,  親和性 ,  薬理学 ,  *三次元 ,  *定量的構造活性相関
準シソーラス用語： CoMFA ,  CoMSIA , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (7件)： ポリ薬理学 ,  SERT ,  ドーパミンD_2受容体 ,  3-インドリルプロピルピペラジン類 ,  マルチターゲット ,  ドッキング ,  QSAR

分類 (2件)： 細胞膜の受容体  (EF04030C) ,  薬物の構造活性相関  (GV01050B)

引用文献 (62件)：

• Depression Fact Sheet; World Health Organization (WHO): Geneva, Switzerland, 2020; Available online: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/depression (accessed on 10 September 2020).
• Miller, N.; Perich, T.; Meade, T. Depression, mania and self-reported creativity in bipolar disorder. Psychiatry Res. 2019, 276, 129-133.
• Watters, A.J.; Carpenter, J.S.; Harris, A.W.F.; Korgaonkar, M.S.; Williams, L.M. Characterizing neurocognitive markers of familial risk for depression using multi-modal imaging, behavioral and self-report measures. J. Affect. Disord. 2019, 253, 336-342.
• McIntosh, A.M.; Sullivan, P.F.; Lewis, C.M. Uncovering the Genetic Architecture of Major Depression. Neuron 2019, 102, 91-103.
• Coretti, S.; Rumi, F.; Cicchetti, A. The Social Cost of Major Depression. A Systematic Review. Rev. Eur. Stud. 2019, 11, 73.

タイトルに関連する用語 (11件)： セロトニン輸送体 ,  ドーパミンD2受容体 ,  MAO ,  酵素 ,  標的 ,  インドール誘導体 ,  ドッキング ,  QSAR ,  生物学的アッセイ ,  指向性 ,  リガンド