プロピオン酸血症の治療用のプロピオニルCoAカルボキシラーゼアルファ及びベータサブユニットをコードするポリヌクレオチド

発明者： , , ,
出願人/特許権者：
代理人 (4件)：山尾憲人 , 松谷道子 , 櫻井陽子 , 坂田啓司
公報種別：公表公報
出願番号（国際出願番号）：特願2020-528080
公開番号（公開出願番号）：特表2021-504331
出願日： 2018年11月21日
公開日（公表日）： 2021年02月15日
要約：

本開示は、プロピオン酸血症(PA)の治療用のmRNA治療薬に関する。本発明で用いるmRNAは、インビボで投与された場合、ヒトプロピオニルCoAカルボキシラーゼアルファ(PCCA)及び/またはヒトプロピオニルCoAカルボキシラーゼベータ(PCCB)、ならびにそのアイソフォーム、その機能的断片、ならびにPCCA及び/またはPCCBを含む融合タンパク質をコードする。本発明のmRNAは、好ましくは、対象において、これに投与された場合に細胞及び/または組織への効率的な送達をもたらすように脂質ナノ粒子(LNP)に封入される。本発明のmRNA治療は、対象において不足したプロピオニルCoAカルボキシラーゼ(PCC)の発現及び/または活性レベルを増加及び/または回復させる。本発明のmRNA治療は、さらに、対象において不足したPCCAまたはPCCB活性と関連する、疾患関連の毒性代謝産物のレベルを低下させる。

請求項（抜粋）：

プロピオニルCoAカルボキシラーゼアルファ(PCCA)ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム(ORF)を含むmRNAを含む医薬組成物であって、それを必要とするヒト対象に対して単回静脈内投与として施された場合、十分に、 (i)投与後少なくとも12時間、少なくとも24時間、少なくとも48時間、少なくとも72時間、少なくとも96時間、少なくとも120時間、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、もしくは少なくとも4週間、肝臓組織におけるPCC活性レベルを、正常なPCC活性レベルの少なくとも2%、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、もしくは少なくとも100%以内に増加させ、 (ii)投与後少なくとも12時間、少なくとも24時間、少なくとも48時間、少なくとも72時間、少なくとも96時間、少なくとも120時間、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、もしくは少なくとも4週間、肝臓組織におけるPCC活性レベルを、前記対象のベースラインのPCC活性レベルもしくはプロピオン酸血症(PA)を有するヒト対象における参照PCC活性レベルと比較して、少なくとも1.5倍、少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも20倍、もしくは少なくとも50倍増加させ、 (iii)投与後少なくとも12時間、少なくとも24時間、少なくとも48時間、少なくとも72時間、少なくとも96時間、少なくとも120時間、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、もしくは少なくとも4週間、プロピオン酸の血漿、血清、全血、及び/または肝臓レベルを、前記対象のベースラインの血漿、血清、全血、及び/または肝臓のプロピオン酸レベルもしくはプロピオン酸血症(PA)を有するヒト対象における参照の血漿、血清、全血及び/または肝臓プロピオン酸レベルと比較して、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、もしくは少なくとも100%低下させ、 (iv)投与後少なくとも12時間、少なくとも24時間、少なくとも48時間、少なくとも72時間、少なくとも96時間、少なくとも120時間、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、もしくは少なくとも4週間、プロピオニル-L-カルニチン(C3)、2-メチルクエン酸(2-MC)、3-ヒドロキシプロピオン酸(3OHPA)、及び/またはアンモニアの血漿、血清、全血、及び/または尿レベルを、前記対象のベースラインの血漿、血清、もしくは尿レベルもしくはPAを有するヒト対象における参照の血漿、血清、もしくは尿のC3、2-MC、3OHPA、及び/またはアンモニアレベルと比較して、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、もしくは少なくとも100%低下させ、 (v)投与後少なくとも12時間、少なくとも24時間、少なくとも48時間、少なくとも72時間、少なくとも96時間、少なくとも120時間、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、もしくは少なくとも4週間、プロピオン酸の血漿、血清、全血及び/または肝臓レベルを、前記対象のベースラインの血漿、血清、全血及び/または肝臓のプロピオン酸レベルもしくはPAを有する患者における参照の血漿、血清、全血及び/または肝臓のプロピオン酸レベルと比較して、少なくとも1.5倍、少なくとも2倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも20倍、もしくは少なくとも50倍低下させ、及び/または (vi)投与後少なくとも12時間、少なくとも24時間、少なくとも48時間、少なくとも72時間、少なくとも96時間、少なくとも120時間、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、もしくは少なくとも4週間、C3、2-MC、3OHPA、及び/またはアンモニアの血漿、血清、及び/または尿レベルを、前記対象のベースラインの血漿、血清、及び/または尿のC3、2-MC、3OHPA、及び/またはアンモニアレベルもしくはPAを有する患者における参照の血漿、血清、及び/または尿のC3、2-MC、3OHPA、及び/またはアンモニアレベルと比較して、少なくとも1.5倍、少なくとも2倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも20倍、もしくは少なくとも50倍低下させる、前記組成物。

IPC (13件)：

A61K 48/00 , A61K 47/18 , A61K 47/28 , A61K 47/10 , A61K 47/14 , A61K 47/24 , A61P 3/00 , A61P 43/00 , A61K 38/43 , A61K 9/127 , A61K 9/51 , C12N 15/52 , C12N 15/113

FI (13件)：

A61K48/00 , A61K47/18 , A61K47/28 , A61K47/10 , A61K47/14 , A61K47/24 , A61P3/00 , A61P43/00 121 , A61K38/43 , A61K9/127 , A61K9/51 , C12N15/52 Z , C12N15/113 Z

Fターム (23件)：

4C076AA19 , 4C076AA65 , 4C076AA95 , 4C076BB13 , 4C076CC21 , 4C076DD51 , 4C076DD52 , 4C076DD63 , 4C076DD70 , 4C076EE23 , 4C076FF31 , 4C076FF68 , 4C084AA13 , 4C084BA01 , 4C084BA08 , 4C084BA22 , 4C084DC01 , 4C084MA02 , 4C084MA66 , 4C084NA05 , 4C084NA14 , 4C084ZC21 , 4C084ZC75

引用文献：

審査官引用 (6件)

生化学, 2008, 抄録CD, Page.3P-1194,3T21-6
生化学, 2008, 抄録CD, Page.3P-1194,3T21-6
Genomics, 1994, Vol.19, No.3, pp.500-505

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