OTUD7A依存性アンキリン調節障害は15q13.3微小欠失症候群のマウスおよびヒトモデルにおけるニューロン機能障害を仲介する【JST・京大機械翻訳】

Unda, B. K.; Chalil, L.; Yoon, S.; Kilpatrick, S.; Xing, S.; Murtaza, N.; Cheng, A.; Afonso, A.; McCready, E.; Ronen, G.; Howe, J.; Caye-Eude, A.; Verloes, A.; Doble, B. W.; Faivre, L.; Vitobello, A.; Lu, Y.; Penzes, P.; Scherer, S. W.; Singh, K. K.

プレプリント

J-GLOBAL ID：202202203045592556 整理番号：22P0032225

OTUD7A依存性アンキリン調節障害は15q13.3微小欠失症候群のマウスおよびヒトモデルにおけるニューロン機能障害を仲介する【JST・京大機械翻訳】

Impaired OTUD7A-dependent Ankyrin regulation mediates neuronal dysfunction in mouse and human models of the 15q13.3 microdeletion syndrome

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資料名：
発行年： 2022年01月12日プレプリントサーバーでの情報更新日： 2022年01月12日
JST資料番号： O7001B 資料種別：プレプリント
記事区分：プレプリント発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

Copy数変動(CNV)は,精神神経発達障害(NDDs)と関連し,再発15q13.3微小欠失障害を含むほとんどの疾患は,未知の疾患機構を有する。ヘテロ接合15q13.3微小欠失マウスモデルおよび患者iPSC由来ニューロンを用い,ニューロン成熟およびネットワーク活性の発達欠損を明らかにした。根底にある分子機能障害を同定するために,著者らは,患者突然変異と組み合わせたニューロン特異的近接標識プロテオミクス(BioID2)パイプラインを開発し,15q13.3CNV遺伝子ドライバーOTUD7Aを標的にした。OTUD7Aは,脳で既知の機能のない新興の独立したNDDリスク遺伝子であるが,推定上の脱ユビキチン化(DUB)機能を有する。OTUD7A蛋白質-蛋白質相互作用(PPI)ネットワークは,シナプス,軸索および細胞骨格蛋白質との相互作用を明らかにし,既知ASDおよびてんかんリスク遺伝子に富んでいた。OTUD7AとNDDリスク遺伝子Ankyrin-G(Ank3)とAnkyrin-B(Ank2)の間の相互作用は,てんかん関連OTUD7A L233F変異体により破壊された。マウス及びヒト15q13.3微小欠失及びOTUD7AL233F/L233FモデルにおけるAnkyrin-Gのさらなる研究は,蛋白質不安定性,ポリユビキチン化の増加及び軸索初期セグメント(AIS)におけるレベルの低下を明らかにし,一方,構造化照明顕微鏡は樹状突起棘におけるAnkyrin-Gナノドメインを同定した。ヒト15q13.3微小欠失およびOTUD7AL233F/L233Fモデルの機能的分析は,軸索成長および内因性興奮性に対する共有および異なる障害を明らかにした。重要なことに,15q13.3微小欠失ニューロンにおけるOTUD7AまたはAnkyrin-G発現の回復は異常の逆転をもたらした。これらのデータは,神経発達における重要なOTUD7A-アンキリン経路を明らかにし,15q13.3微小欠失症候群で障害され,神経機能障害をもたらす。さらに,著者らの研究は,NDDsを横断する共有および未探索の疾患機構を同定するために,細胞型特異的プロテオミクスを用いたCNV遺伝子の標的化の有用性を強調する。【JST・京大機械翻訳】

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, , 【Automatic Indexing@JST】

遺伝的変異 , 神経系の疾患 , 精神障害 , 先天性疾患・奇形一般

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