抄録/ポイント：
抄録/ポイント
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CRISPR/Cas9に基づく遺伝子編集の導入は,治療ゲノム編集を大いに加速した。しかしながら,CRISPR/Cas9蛋白質によるオフターゲットDNA切断は,その臨床的翻訳を妨げ,プログラム可能なゲノム編集ツールとしてその広範な使用を妨げる。より良いミスマッチ識別を有するCas9変異体が開発されているが,それらは標的DNA切断の有意に低い速度を有した。ここでは,Francisella novicida(FnCas9)から最も広く使用されたSpCas9蛋白質へのより特異的な自然発生Cas9の動力学を比較した。両Cas9蛋白質の遊離及びgRNA結合型の長スケール原子論的MDシミュレーションを実施し,それらのドメイン再配列及びgRNAとの結合親和性を比較し,FnCas9蛋白質の特異性増強の背後にある理由を解読した。SpCas9よりFnCas9のgRNA,高ドメイン静電学,およびより揮発性のより大きな結合親和性は,その特異性の増加およびミスマッチに対するより低い耐性を説明する。高光O_LIは,Cas9エンドヌクレアーゼ構造の開放と,それに対応する疎水性残基の曝露をもたらした。SpCas9(HNH-REC2ドメイン,CTD-TopoドメインおよびREC3-RuvC)およびFnCas9(HNH-REC3-REC1およびPI-WED-RuvC)の両者において,C_LIO_LIConcertedドメイン運動を観察した。”C_L-REC_2ドメイン,CTD-TopoドメインおよびREC3-RuvC]およびFnCas9(HNH-REC3-REC1およびPI-WED-RuvC)。C_LIO_LIBoth Cas9sは,gRNA結合後,ヘリシティの減少および構造的動的残基の割合の増加(より二次構造遷移)を示した。C_LIO_LIInはFnCas9のgRNA結合型であり,PAM相互作用ドメインはより大きな構造転移を持ち,coi1%を増加させた。C_LIO_LI静電相互作用は,FgRNAとFnCas9の高い結合親和性に主要な寄与を持つ。C_LIO_LIアルギニン-ヘリックスは,FnCas9蛋白質におけるgRNAの結合において中心的な役割を示した。C_LI_LI。【JST・京大機械翻訳】
