細胞シグナリングプロファイリングによるキナーゼ阻害剤生物学の照明【JST・京大機械翻訳】

Medvedev, A.; Makarov, S.; Medvedeva, L. A.; Martsen, E.; Gorman, K. L.; Lin, B.; Makarov, S. S.

プレプリント

J-GLOBAL ID：202202209666801610 整理番号：22P0326410

細胞シグナリングプロファイリングによるキナーゼ阻害剤生物学の照明【JST・京大機械翻訳】

Illuminating kinase inhibitors biology by cell signaling profiling.

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発行年： 2022年11月02日プレプリントサーバーでの情報更新日： 2022年11月02日
JST資料番号： O7001B 資料種別：プレプリント
記事区分：プレプリント発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

蛋白質キナーゼ阻害剤(PKI)は多くの疾患に対する有望な薬剤候補である。しかし,選択的PKIsは複数のキナーゼと非キナーゼ標的と相互作用する。既存の技術は,これらの相互作用を検出するが,結果として生じる生物学的効果を検出しない。ここでは,細胞シグナル伝達応答のフィンガープリンティングを必要とする直交PKI評価アプローチについて述べた。読取りとして,著者らは,シグナル伝達経路を遺伝子にリンクする45の転写因子の活性をプロファイリングした。同じキナーゼファミリーの阻害剤は,PKI化学および作用様式(アロステリック,ATP-競合または遺伝的)に不変のTF活性プロファイル(TFAP)を示した。特異的PKIコンセンサスシグネチャは,シグナル伝達カスケードキナーゼの高類似性コンセンサスシグネチャを有する複数のキナーゼファミリー(Akt,CDK,オーロラ,RAF,MEKおよびERK)に対して見出された。したがって,PKIコンセンサスシグネチャは,標的PKI活性に対する細胞応答のbona fideマーカーを提供する。しかし,コンセンサスシグネチャはある阻害剤濃度(オンターゲット窓)でのみ現れた。濃度-応答シグネチャ分析を用いて,他の濃度で細胞応答を支配するPKI相互作用を同定した。最後に,評価したキナーゼに対する推定化学プローブを選択することにより,このアプローチを説明した。したがって,この効果に基づくTFAPアプローチは,標的に基づく技術に見えないPKI生物学を明らかにし,化学プローブおよび薬剤リードとしてのポリ薬理学的PKIsの選択を助けるための明確な定量的計量を提供する。【JST・京大機械翻訳】

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酵素一般 , 酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究

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