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J-GLOBAL ID：202202210161515762   整理番号：22A0580248

肺上皮細胞におけるアクアポリン5安定性を調節する化合物のための再目的薬物スクリーニング【JST・京大機械翻訳】

A Repurposed Drug Screen for Compounds Regulating Aquaporin 5 Stability in Lung Epithelial Cells

著者 (19件)： Villandre John (1Department of Medicine, Acute Lung Injury Center of Excellence, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, United States) ,  Villandre John (2Aging Institute, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, United States) ,  White Virginia (2Aging Institute, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, United States) ,  Lear Travis B. (3Vascular Medicine Institute, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, United States) ,  Lear Travis B. (2Aging Institute, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, United States) ,  Chen Yanwen (2Aging Institute, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, United States) ,  Tuncer Ferhan (2Aging Institute, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, United States) ,  Vaiz Emily (2Aging Institute, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, United States) ,  Tuncer Beyza (2Aging Institute, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, United States) ,  Lockwood Karina (2Aging Institute, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, United States) ,  Camarco Dan (2Aging Institute, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, United States) ,  Liu Yuan (1Department of Medicine, Acute Lung Injury Center of Excellence, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, United States) ,  Liu Yuan (4McGowan Institute for Regenerative Medicine, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, United States) ,  Liu Yuan (2Aging Institute, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, United States) ,  Chen Bill B. (1Department of Medicine, Acute Lung Injury Center of Excellence, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, United States) ,  Chen Bill B. (3Vascular Medicine Institute, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, United States) ,  Chen Bill B. (2Aging Institute, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, United States) ,  Evankovich John (1Department of Medicine, Acute Lung Injury Center of Excellence, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, United States) ,  Evankovich John (2Aging Institute, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, United States)
資料名： Frontiers in Pharmacology (Web)  (Frontiers in Pharmacology (Web))
巻： 13  ページ： 828643  発行年： 2022年 
JST資料番号： U7091A  ISSN： 1663-9812  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： アクアポリン5(AQP5)は,肺でいくつかの細胞型で発現し,水輸送を調節し,それは損傷中のバリア機能および腺分泌の組成に寄与する。減少したAQP5発現は急性肺損傷時のバリア機能障害と関連し,その発現を増強する戦略は好ましい表現型と関連する。したがって,薬理学的にAQP5発現を増強することは有益であった。ここでは,生物発光標識AQP5を安定に発現する細胞株を用いてAQP5存在量を検出するように設計したハイスループットアッセイを最適化した。次に,AQP5存在量に及ぼすそれらの影響に対するFDA承認薬からなる1153化合物のライブラリーをスクリーニングした。著者らは,化合物ニクロサミド,パノビノスタット,およびカンデサルタンCelexitiilがAQP5存在量を増加させ,ニクロサミドが好ましい細胞毒性プロファイルを有することを示した。AQP5レベルは肺上皮細胞におけるユビキチン化とプロテアソーム分解により部分的に調節され,機構的にニクロサミドはAQP5ユビキチン化とプロテアソーム分解の減少によりAQP5レベルを増加させる。機能的に,ニクロサミドはAQP5レベルを低下させることが知られている刺激である低張ストレスに応答してAQP5レベルを安定化した。相補的アッセイにおいて,ニクロサミドは,対照処理細胞と比較して,A549細胞と一次,分極ヒト気管支上皮細胞の両方で内因性AQP5を増加させた。さらに,浸透圧ストレスに応答してA549細胞における迅速な細胞体積変化を測定し,アクアポリンチャンネルにより制御された効果を測定した。ニクロサミド処理A549細胞体積変化は,対照処理細胞と比較してより急速に生じ,AQP5発現の増加したニクロサミドが仲介する増加は,機能的水輸送に影響することを示唆した。まとめると,AQP5蛋白質量に及ぼすそれらの効果のための再目的化合物を同定する戦略について述べた。内因性AQP5レベルに対するニクロサミドの効果を検証し,強直性変化に応答する細胞容積変化の調節において検証した。本知見は,蛋白質存在量に対する薬物効果のスクリーニングのためのユニークなアプローチを強調し,著者らのワークフローは肺上皮細胞における蛋白質存在量に対する化合物効果を研究するために広く応用できる。Copyright 2022 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 最適化 ,  分極 ,  ヒト ,  表現型 ,  薬理学 ,  細胞毒性 ,  プロテアソーム ,  *水チャンネル ,  A549細胞 ,  ユビキチン化
準シソーラス用語： 水輸送 ,  内因性 ,  ハイスループット ,  *肺胞上皮細胞 ,  *薬物スクリーニング , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： 再目的薬剤 ,  プロテアソーム ,  アクアポリン5 ,  ニクロサミド ,  肺上皮細胞

分類 (1件)： 細胞膜の輸送  (EF04020R)

引用文献 (56件)：

• AggarwalN. R., ChauE., GaribaldiB. T., MockJ. R., SussanT., RaoK., et al (2013). Aquaporin 5 Regulates Cigarette Smoke Induced Emphysema by Modulating Barrier and Immune Properties of the Epithelium. Tissue Barriers 1 (4), e25248. doi: 10.4161/tisb.25248
• Al-KuraishyH. M., Al-GareebA. I., AlzahraniK. J., AlexiouA., BatihaG. E. (2021). Niclosamide for Covid-19: Bridging the gap. Mol. Biol. Rep. 48 (12), 8195-8202. doi: 10.1007/s11033-021-06770-7
• BenY., ChenJ., ZhuR., GaoL., BaiC. (2008). Upregulation of AQP3 and AQP5 Induced by Dexamethasone and Ambroxol in A549 Cells. Respir. Physiol. Neurobiol. 161 (2), 111-118. doi: 10.1016/j.resp.2007.12.007
• CenteioR., OusingsawatJ., CabritaI., SchreiberR., TalbiK., BenedettoR., et al (2021). Mucus Release and Airway Constriction byTMEM16A May Worsen Pathology Ininflammatory Lung Disease. Int. JMol Sci. 22 (15), 7852. doi: 10.3390/ijms22157852
• CentroneM., RanieriM., Di MiseA., BerlingerioS. P., RussoA., DeenP. M. T., et al (2017). AQP2 Abundance Is Regulated by the E3-Ligase CHIP Via HSP70. Cell Physiol Biochem 44 (2), 515-531. doi: 10.1159/000485088

タイトルに関連する用語 (5件)： 肺上皮細胞 ,  アクアポリン5 ,  安定性 ,  調節 ,  薬物スクリーニング