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J-GLOBAL ID：202202212733164717   整理番号：22A0646491

抗心臓線維化作用のための強力で選択的な2-(ベンジルチオ)ピリミジンベースDCN1-UBC12阻害剤の発見【JST・京大機械翻訳】

Discovery of Potent and Selective 2-(Benzylthio)pyrimidine-based DCN1-UBC12 Inhibitors for Anticardiac Fibrotic Effects

著者 (16件)： He Zhang-Xu (State Key Laboratory of Esophageal Cancer Prevention and Treatment; Key Laboratory of Advanced Pharmaceutical Technology, Ministry of Education of China; School of Pharmaceutical Sciences, Zhengzhou University, Henan, P. R. China) ,  An Qi (State Key Laboratory of Esophageal Cancer Prevention and Treatment; Key Laboratory of Advanced Pharmaceutical Technology, Ministry of Education of China; School of Pharmaceutical Sciences, Zhengzhou University, Henan, P. R. China) ,  Wei Bo (State Key Laboratory of Esophageal Cancer Prevention and Treatment; Key Laboratory of Advanced Pharmaceutical Technology, Ministry of Education of China; School of Pharmaceutical Sciences, Zhengzhou University, Henan, P. R. China) ,  Zhou Wen-Juan (State Key Laboratory of Esophageal Cancer Prevention and Treatment; Key Laboratory of Advanced Pharmaceutical Technology, Ministry of Education of China; School of Pharmaceutical Sciences, Zhengzhou University, Henan, P. R. China) ,  Wei Bing-Fei (State Key Laboratory of Esophageal Cancer Prevention and Treatment; Key Laboratory of Advanced Pharmaceutical Technology, Ministry of Education of China; School of Pharmaceutical Sciences, Zhengzhou University, Henan, P. R. China) ,  Gong Yun-Peng (State Key Laboratory of Esophageal Cancer Prevention and Treatment; Key Laboratory of Advanced Pharmaceutical Technology, Ministry of Education of China; School of Pharmaceutical Sciences, Zhengzhou University, Henan, P. R. China) ,  Zhang Xin (State Key Laboratory of Esophageal Cancer Prevention and Treatment; Key Laboratory of Advanced Pharmaceutical Technology, Ministry of Education of China; School of Pharmaceutical Sciences, Zhengzhou University, Henan, P. R. China) ,  Gao Ge (State Key Laboratory of Esophageal Cancer Prevention and Treatment; Key Laboratory of Advanced Pharmaceutical Technology, Ministry of Education of China; School of Pharmaceutical Sciences, Zhengzhou University, Henan, P. R. China) ,  Dong Guan-Jun (State Key Laboratory of Esophageal Cancer Prevention and Treatment; Key Laboratory of Advanced Pharmaceutical Technology, Ministry of Education of China; School of Pharmaceutical Sciences, Zhengzhou University, Henan, P. R. China) ,  Huo Jin-Ling (State Key Laboratory of Esophageal Cancer Prevention and Treatment; Key Laboratory of Advanced Pharmaceutical Technology, Ministry of Education of China; School of Pharmaceutical Sciences, Zhengzhou University, Henan, P. R. China) ,  Zhang Xin-Hui (State Key Laboratory of Esophageal Cancer Prevention and Treatment; Key Laboratory of Advanced Pharmaceutical Technology, Ministry of Education of China; School of Pharmaceutical Sciences, Zhengzhou University, Henan, P. R. China) ,  Yang Fei-Fei (State Key Laboratory of Esophageal Cancer Prevention and Treatment; Key Laboratory of Advanced Pharmaceutical Technology, Ministry of Education of China; School of Pharmaceutical Sciences, Zhengzhou University, Henan, P. R. China) ,  Liu Hong-Min (State Key Laboratory of Esophageal Cancer Prevention and Treatment; Key Laboratory of Advanced Pharmaceutical Technology, Ministry of Education of China; School of Pharmaceutical Sciences, Zhengzhou University, Henan, P. R. China) ,  Ma Li-Ying (State Key Laboratory of Esophageal Cancer Prevention and Treatment; Key Laboratory of Advanced Pharmaceutical Technology, Ministry of Education of China; School of Pharmaceutical Sciences, Zhengzhou University, Henan, P. R. China) ,  Ma Li-Ying (China Meheco Topfond Pharmaceutical Co., China) ,  Zhao Wen (State Key Laboratory of Esophageal Cancer Prevention and Treatment; Key Laboratory of Advanced Pharmaceutical Technology, Ministry of Education of China; School of Pharmaceutical Sciences, Zhengzhou University, Henan, P. R. China)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 65  号： 1  ページ： 163-190  発行年： 2022年 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： co-E3リガーゼであるDCN1はUBC12と相互作用し,クリンドニル化を触媒することによりクリン-RINGリガーゼ(CRL)を活性化する。DCN1はヒト疾患の重要な治療標的として認識されているが,心血管領域におけるその役割は不明である。ここでは,DCN1が,アンジオテンシン(Ang)IIおよび圧力過負荷後のマウス心臓で治療された,分離した心臓線維芽細胞(CF)でアップレギュレートされることを見出した。次に,DCN1-UBC12阻害剤の構造に基づく最適化を著者らの以前の研究に基づいて行い,化合物DN-2を得た。DN-2は,分子モデリング研究,HTRF,細胞熱シフトおよび共免疫沈降アッセイにより示されるように,分子および細胞レベルでDCN1を特異的に標的化した。重要なことは,DN-2がAng II誘導心臓線維芽細胞活性化を効果的に逆転させ,これはクリン3のアデニル化の阻害と関連していた。本知見は,抗心臓線維症効果に対するDCN1阻害の潜在的に認識されていない役割を示す。DN-2は更なる開発のためのリード化合物として使用できる。Copyright 2022 American Chemical Society All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 最適化 ,  相互作用 ,  *心臓 ,  アンギオテンシン ,  活性化 ,  細胞 ,  リガーゼ ,  循環系 ,  化合物 ,  ターゲティング ,  *線維症
準シソーラス用語： リード化合物 ,  分子モデリング ,  治療標的 ,  心臓線維芽細胞 , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (2件)： 薬物の合成  (GV01030F) ,  薬物の構造活性相関  (GV01050B)

タイトルに関連する用語 (5件)： 心臓 ,  線維化 ,  ピリミジン ,  阻害剤 ,  発見