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J-GLOBAL ID：202202213333554052   整理番号：22A0324866

分子動力学シミュレーションに基づくNSCLCに対する非常に強力で選択的なEGFR→T790M/L858R TKIの発見【JST・京大機械翻訳】

Discovery of highly potent and selective EGFR^T790M/L858R TKIs against NSCLC based on molecular dynamic simulation

著者 (9件)： Yang Tingting (Laboratory of Computer-Aided Drug Design & Discovery, Beijing Institute of Pharmacology and Toxicology, Beijing, 100850, China) ,  Zhang Wenjuan (Laboratory of Computer-Aided Drug Design & Discovery, Beijing Institute of Pharmacology and Toxicology, Beijing, 100850, China) ,  Cao Shengjie (Laboratory of Computer-Aided Drug Design & Discovery, Beijing Institute of Pharmacology and Toxicology, Beijing, 100850, China) ,  Sun Shiyang (Laboratory of Computer-Aided Drug Design & Discovery, Beijing Institute of Pharmacology and Toxicology, Beijing, 100850, China) ,  Cai Xu (Laboratory of Computer-Aided Drug Design & Discovery, Beijing Institute of Pharmacology and Toxicology, Beijing, 100850, China) ,  Xu Lei (Institute of Bioinformatics and Medical Engineering, Jiangsu University of Technology, Changzhou, China) ,  Li Pengyun (Laboratory of Computer-Aided Drug Design & Discovery, Beijing Institute of Pharmacology and Toxicology, Beijing, 100850, China) ,  Zheng Zhibing (Laboratory of Computer-Aided Drug Design & Discovery, Beijing Institute of Pharmacology and Toxicology, Beijing, 100850, China) ,  Li Song (Laboratory of Computer-Aided Drug Design & Discovery, Beijing Institute of Pharmacology and Toxicology, Beijing, 100850, China)
資料名： European Journal of Medicinal Chemistry  (European Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 228  ページ： Null  発行年： 2022年 
JST資料番号： E0845A  ISSN： 0223-5234  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 上皮成長因子受容体(EGFR)は,非小細胞肺癌(NSCLC)における薬物研究のための最も魅力的な標的である。NSCLCの治療のために3世代の薬剤が開発されている。第3世代EGFRチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)RocileチニブとOsimerチニブ(AZD9291)は,顕著な臨床的有効性を達成した。しかし,野生型EGFRに対する阻害活性により,関連する皮膚発疹と胃腸毒性の副作用が出現した。したがって,EGFRWT上のT790M含有EGFRに対する強力な阻害活性と高い選択性を有する新規阻害剤を開発する緊急の必要性がある。ここでは,分子動的シミュレーション結果により,一連の強力で選択的なOsimerチニブ誘導体を設計し,合成し,評価した。有望な化合物7f,7g,7k,7mおよび7nは優れたキナーゼ阻害活性およびEGFRT790M/L858R変異体に対する高い選択性を示した。EGFRT790M/L858Rに対する7mの選択性は,2500倍近くの現在の既知化合物で最も高かった。さらに,化合物7mは,NCI-H1975およびHCC827細胞に対してかなりの活性を示し,G2/M期でNCI-H1975細胞周期を停止し,NCI-H1975細胞においてアポトーシスを有意に誘導した。これらの奨励結果は,7mがさらなる薬力学的および薬物動態研究に対してEGFRT790M/L858Rを標的化する候補として使用され,これら全ての研究は,高い選択性を有する強力なEGFRT790M/L858R阻害剤の発見に重要な手がかりを提供することを示した。Copyright 2022 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： *計算機シミュレーション ,  突然変異体 ,  副作用 ,  細胞周期 ,  ドラッグデザイン ,  野生型 ,  ターゲティング ,  *非小細胞肺癌 ,  アポトーシス ,  *EGF受容体 ,  薬力学
準シソーラス用語： *分子動力学シミュレーション ,  G2/M期 ,  EGFRチロシンキナーゼ阻害剤 ,  阻害活性 ,  キナーゼ , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： 上皮増殖因子受容体 ,  T790M変異体 ,  非小細胞肺癌 ,  分子動力学シミュレーション ,  薬物設計

分類 (1件)： 抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A)

タイトルに関連する用語 (4件)： 分子動力学シミュレーション ,  NSCLC ,  EGFR ,  発見