低ナノモル,経口的に利用可能なオートタキシン阻害剤としての(S)-2-アミノ-6-(4-フルオロベンジル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1′,5′:1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオンの構造に基づく発見【JST・京大機械翻訳】

Roy Ashis; Sarkar Tonmoy; Datta Sebak; Maiti Arup; Chakrabarti Monali; Mondal Trisha; Mondal Chaitali; Banerjee Apurba; Roy Subhasis; Mukherjee Soumen; Muley Pragati; Chakraborty Sabyasachi; Banerjee Manish; Kundu Mrinalkanti; Roy Kuldeep K.

文献

J-GLOBAL ID：202202213757742618 整理番号：22A0829865

低ナノモル,経口的に利用可能なオートタキシン阻害剤としての(S)-2-アミノ-6-(4-フルオロベンジル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1′,5′:1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオンの構造に基づく発見【JST・京大機械翻訳】

Structure-based discovery of (S)-2-amino-6-(4-fluorobenzyl)-5,6,11,11a-tetrahydro-1H-imidazo[1′,5′:1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,3(2H)-dione as low nanomolar, orally bioavailable autotaxin inhibitor

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資料名：
巻： 99 号： 3 ページ： 496-503 発行年： 2022年
JST資料番号： A1436A ISSN： 1747-0277 資料種別：逐次刊行物 (A)
記事区分：原著論文発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

細胞外分泌酵素オートタキシン(ATX)の阻害は,種々の疾患を治療するための新治療法の開発に対する魅力的な戦略であり,臨床試験に入ったいくつかの阻害剤が,ある。ここでは,構造に基づくデザイン,合成,および生物学的研究について述べ,強力で経口的に利用可能なATX阻害剤1を明らかにした。ATX酵素(PDB-ID:4ZGA)内の分子ドッキングとスコアリング研究の間,結合リガンドPAT-494のS-エナンチオマ(Gスコア=-13.18kcal/mol)は,報告された観察で裏付けられたR-エナンチオマ(Gスコア=-9.562kcal/mol)よりも良く記録され,結果の解析は,PAT-494におけるヒダントインサブ構造の操作の範囲を示唆した。したがって,10種の化合物の集束ライブラリーのドッキングに基づくスクリーニングは,化合物1を薬理学的研究のより良い候補としてもたらした。化合物1はL-トリプトファンから合成され,生化学的及び機能的アッセイにおいてそれぞれ7.6及び24.6nMのIC_50でATX酵素活性に対して評価された。さらに,ADME-PK研究は,非細胞毒性(ヒト胚性腎臓細胞で20μMで19.02%細胞増殖阻害)として,ヒト肝臓ミクロソームに対して代謝的に安定であり(CL_int=15.6μl/min/mg;T_1/2=113.2分),4.82μMの溶解性で代謝的に安定し,in vivo実験に使用できる可能性を示した。(CL_int=15.6 μl/min/mg;T_1/2=113.2分)。 in vivo実験に使用できる可能性を実証した。ADME-PK研究は,ヒト肝臓ミクロソーム(CL_int=15.6μl/min/mg;T_1/2=113.2分)に対して代謝的に安定であった。Copyright 2022 Wiley Publishing Japan K.K. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

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酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究

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