GABA_A受容体リガンド結合特性に対するAA29504の影響とサブタイプ選択性に対するその意味【JST・京大機械翻訳】

Sikstus Sylvia; Benkherouf Ali Y.; Soini Sanna L.; Uusi-Oukari Mikko

文献

J-GLOBAL ID：202202214023176270 整理番号：22A0803293

GABA_A受容体リガンド結合特性に対するAA29504の影響とサブタイプ選択性に対するその意味【JST・京大機械翻訳】

The Influence of AA29504 on GABA_A Receptor Ligand Binding Properties and Its Implications on Subtype Selectivity

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資料名：
巻： 47 号： 3 ページ： 667-678 発行年： 2022年
JST資料番号： T0942A ISSN： 0364-3190 CODEN： NEREDZ 資料種別：逐次刊行物 (A)
記事区分：原著論文発行国：ドイツ (DEU) 言語：英語 (EN)

δ含有γ-アミノ酪酸A型受容体(δ-GABA_ARs)のユニークな薬理学的特性は,それらをニューロン興奮性の選択的かつ持続的調節のための魅力的な標的にする。しかし,δ-GABA_ARを標的とする選択的モジュレーターの有用性は限られている。K+チャンネルオーガビンのアナログであるAA29504([2-アミノ-4-(2,4,6-トリメチルベンジルアミノ)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル)は,δ-GABA_ARsのアゴニストおよび正のアロステリックモジュレーター(Ago-PAM)として作用する。組換え受容体を用いた電気生理学的研究に基づき,AA29504はγ2-GABA_ARsよりもδ-GABA_ARsにおいてより強力で効果的なアゴニストであることを見出した。比較すると,AA29504はγ2-GABA_ARよりも効果的に組換えδ-GABA_ARsの活性を調節し,効力に有意差は認められなかった。放射線リガンド結合特性に及ぼすAA29504の有効性および効力関連GABA_ARサブタイプ選択性の影響は未解明のままである。[3H]4’-エチニル-4-n-プロピルビシクロオルトベンゾアート([3H]EBOB)結合アッセイを用いて,野生型とδノックアウトマウスの天然前脳GABA_ARs間のGABA-及びTHIP(4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[5,4-c]ピリジン-3-オール)誘導応答に対するAA29504の調節能に差は見られなかった。HEK293細胞で発現した組換受容体において,AA29504は[3H]EBOB結合のGABA非依存性置換においてγ_2-GABA_ARsよりもδ-GABA_ARに対してより高い有効性を示した。興味深いことに,AA29504はγ_2-GABA_ARsへの[3H]ムスカリン結合の濃度依存性刺激を示し,δ-GABA_ARsには存在しなかった。これは,低親和性γ_2-GABA_ARを高親和性脱感作状態へシフトさせるAA29504により説明され,それによって,低ナノモル親和性でGABA_ARアゴニストを結合できる新しい部位が上昇した。したがって,γ2-GABA_ARの脱感作修飾アロステリックモジュレータとして作用するAA29504の可能性は,GABA_ARシナプス応答の成形効率,期間および可塑性に対する有望な影響に対するさらなる研究に値する。Copyright The Author(s) 2021 Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

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中枢神経系 , 薬物の構造活性相関 , 糖質代謝作用薬の基礎研究 , 薬物の合成 , 生物学的機能

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