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J-GLOBAL ID：202202215032909193   整理番号：22A0428631

ヒト肝ミクロソームにおけるビカグレルによるチトクロームP450酵素とウリジン5→δ-ジホスホ-グルクロノシルトランスフェラーゼの阻害:潜在的薬物-薬物相互作用の予測【JST・京大機械翻訳】

Inhibition of cytochrome P450 enzymes and uridine 5′-diphospho-glucuronosyltransferases by vicagrel in human liver microsomes: A prediction of potential drug-drug interactions

著者 (7件)： Liu Shuaibing (Department of Pharmacy, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou, China) ,  Wang Ziteng (Department of Pharmacy, Faculty of Science, National University of Singapore, Singapore) ,  Chan Eric (Department of Pharmacy, Faculty of Science, National University of Singapore, Singapore) ,  Zhao Yibo (Department of Pharmacy, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou, China) ,  Kang Jian (Department of Pharmacy, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou, China) ,  Zhang Xiaojian (Department of Pharmacy, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou, China) ,  Tian Xin (Department of Pharmacy, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou, China)
資料名： Chemico-Biological Interactions  (Chemico-Biological Interactions)
巻： 352  ページ： Null  発行年： 2022年 
JST資料番号： H0058B  ISSN： 0009-2797  CODEN： CBINA  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 血小板P2Y_12受容体を標的とする抗血小板薬候補,ビカグレルは,第II相臨床試験を終えた。6種の主要なチトクロームP450酵素(P450)(CYP2B6,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,CYP3A4)と6種のUDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ(UGT1A1,UGT1A3,UGT1A4,UGT1A6,UGT1A9,UGT2B7)の阻害を,プールしたヒト肝臓ミクロソームと特異的プローブ基質を用いて評価した。生理学に基づく薬物動態(PBPK)シミュレーションをさらに適用して,ビカグレルとブプロピオン間のin vivo薬物-薬物相互作用(DDI)の可能性ならびにS-メフェニトインを予測した。結果は,ビカグレルがCYP2B6とCYP2C19を,それぞれ1.6と2.0μMの見かけのIC_50値で強力に阻害することを示唆した。可逆的阻害の様式に関して,ビカグレルはCYP2B6触媒ブプロピオンヒドロキシル化の混合型阻害とCYP2C19仲介S-メフェニトイン4’-ヒドロキシル化の非拮抗阻害を示し,K_i値はそれぞれ0.19μMと1.2μMであった。VicagrelはCYP2B6に対して顕著な時間依存的阻害を示し,不活性化の最大速度定数(k_inact)と半最大活性化剤濃度(K_I)値はそれぞれ0.062min-1と1.52μMであった。CYP2C19ではビカグレルによる時間依存性阻害は認められなかった。UGTでは,ビカグレルによる中程度の阻害の無視できる程度は,UGT1A1,UGT1A3,UGT1A4,UGT1A6,UGT1A9およびUGT2B7に対し,それぞれ>50.0,28.2,8.7,>50.0および28.2μMのIC_50値で観察された。可逆的阻害の様式に関して,ビカグレルは,5.6μMのK_i値でUGT1A6触媒N-アセチルセロトニンβ-D-グルクロニル化の混合型阻害を示した。UGT1A6ではビカグレルによる時間依存性阻害は認められなかった。PBPKシミュレーションは,ブプロピオンとS-メフェニトインの変化したAUCもC_maxも,ビカグレルの存在下で観察されなかったことを示した。本研究は,CYP2B6,CYP2C19およびUGT1A6のビカグレルと薬物基質の間の将来のDDI予測に対する阻害定数を提供した。さらに,著者らのシミュレーションは,ビカグレルとブプロピオンまたはS-メフェニトインの間の臨床的に重要なDDIの欠如を示唆する。Copyright 2022 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： シミュレーション ,  *酵素 ,  基質 ,  グルクロン酸抱合 ,  血小板 ,  受容体 ,  *薬物相互作用 ,  ヒドロキシ化 ,  臨床試験 ,  *チトクロームP450 ,  血小板凝集阻害薬 ,  *UDPグルクロノシルトランスフェラーゼ
準シソーラス用語： 活性化剤 ,  阻害定数 ,  *ヒト肝ミクロソーム , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： ビカグレル ,  チトクロームP450酵素 ,  UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ ,  生理学に基づく薬物動態 ,  薬物-薬物相互作用

分類 (3件)： 酵素一般  (EB09010D) ,  生物薬剤学(基礎)  (GY01021U) ,  薬物の相互作用  (GV01070X)

タイトルに関連する用語 (9件)： ヒト肝ミクロソーム ,  チトクロームP450 ,  酵素 ,  ウリジン ,  グルクロノシルトランスフェラーゼ ,  阻害 ,  薬物 ,  薬物相互作用 ,  予測