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J-GLOBAL ID：202202218202822602   整理番号：22A0726998

蛋白質分解標的化キメラモデリングにおける三体問題と蛋白質-蛋白質相互作用の重要性:分子動力学シミュレーションからの洞察【JST・京大機械翻訳】

Importance of Three-Body Problems and Protein-Protein Interactions in Proteolysis-Targeting Chimera Modeling: Insights from Molecular Dynamics Simulations

著者 (4件)： Li Wenqing (Key Laboratory of Drug-Targeting and Drug Delivery System of the Education Ministry and Sichuan Province, Sichuan Engineering Laboratory for Plant-Sourced Drug and Sichuan Research Center for Drug Precision Industrial Technology, West China School of Pharmacy, Sichuan University, China) ,  Zhang Jiabin (Key Laboratory of Drug-Targeting and Drug Delivery System of the Education Ministry and Sichuan Province, Sichuan Engineering Laboratory for Plant-Sourced Drug and Sichuan Research Center for Drug Precision Industrial Technology, West China School of Pharmacy, Sichuan University, China) ,  Guo Li (Key Laboratory of Drug-Targeting and Drug Delivery System of the Education Ministry and Sichuan Province, Sichuan Engineering Laboratory for Plant-Sourced Drug and Sichuan Research Center for Drug Precision Industrial Technology, West China School of Pharmacy, Sichuan University, China) ,  Wang Qiantao (Key Laboratory of Drug-Targeting and Drug Delivery System of the Education Ministry and Sichuan Province, Sichuan Engineering Laboratory for Plant-Sourced Drug and Sichuan Research Center for Drug Precision Industrial Technology, West China School of Pharmacy, Sichuan University, China)
資料名： Journal of Chemical Information and Modeling  (Journal of Chemical Information and Modeling)
巻： 62  号： 3  ページ： 523-532  発行年： 2022年 
JST資料番号： A0294A  ISSN： 1549-9596  CODEN： JCISD8  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 蛋白質分解標的化キメラ(PROTACs)は,標的蛋白質-PROTAC-E3リガーゼ三成分複合体を形成するために,E3リガーゼを切断することにより,その標的蛋白質のユビキチン分解を誘導できる二機能性分子のクラスである。その基本的な原理は,近年,PROTACsと類似またはそれを超える広範囲の蛋白質分解者の開発を鼓舞している。三元錯体の形成はPROTAC誘導蛋白質分解の成功の鍵である。それにもかかわらず,有効な三元複合体モデリング技術の欠如は,薬物産業におけるこの新しくて急速に発展する新しい土地へのコンピュータ支援薬物発見ツールの応用を制限してきた。したがって,本研究では,PROTACモデリングにおける基礎となる三体問題を解くために,一般化Bornおよび表面積連続体溶媒和(MM/GBSA)法と組み合わせた,より物理的に強固な分子動力学シミュレーションおよび分子力学の適用を検討した。最初に,一連の既知のBrd4 BD2分解器を用いて,本手法の精度を検証した。計算した結合エネルギーは実験K_d値と良い相関を示した。PROTACに対するユニークな特性,すなわちα値のモデル化も,著者らの最良の知識に対して,最初に,そして,正確に実行した。結果はまた,そのモデリングにおけるPROTAC誘導蛋白質-蛋白質相互作用の重要性を定性的または定量的に示した。最後に,以前のドッキングベースアプローチの成功に立脚して,著者らのプロトコルを姿勢予測における再スコアリング機能として適用した。結果は,改良Rosetta法から発生した初期姿勢を再ランク付けする顕著な改善を示し,これは,この分野で利用可能なPROTACモデリング手法の中で最良のものの一つであった。本研究は,PROTACと他の蛋白質分解剤の結合と設計を研究するための実用的なプロトコルとより多くの洞察を提供できることを期待する。Copyright 2022 American Chemical Society All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 結合エネルギー ,  *計算機シミュレーション ,  ドッキング ,  溶媒和 ,  薬物 ,  リガーゼ ,  分子内力学 ,  *モデリング ,  *キメラ ,  複合体 ,  *タンパク質分解 ,  ロバスト性 ,  ユビキチン ,  *ターゲティング
準シソーラス用語： *蛋白質間相互作用 ,  *分子動力学シミュレーション , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (5件)： 分子構造  (EB03020Y) ,  計算機シミュレーション  (JE11000H) ,  生物学的機能  (EB03040U) ,  薬物の構造活性相関  (GV01050B) ,  酵素一般  (EB09010D)

タイトルに関連する用語 (9件)： 蛋白質分解 ,  標的化 ,  キメラ ,  モデリング ,  三体問題 ,  蛋白質-蛋白質相互作用 ,  重要性 ,  分子動力学シミュレーション ,  洞察