MEKとSTAT3の併用阻害は膵臓癌における免疫療法耐性を克服するために間質炎症を再プログラムする【JST・京大機械翻訳】

Datta, J.; Dai, X.; Bianchi, A.; De Castro Silva, I.; Mehra, S.; Garrido, V. T.; Lamichhane, P.; Singh, S.; Zhou, Z.; Dosch, A. R.; Messagio, F.; Ban, Y.; Umland, O.; Hosein, P. J.; Nagathihalli, N.; Merchant, N.

プレプリント

J-GLOBAL ID：202202219307793551 整理番号：21P0247167

MEKとSTAT3の併用阻害は膵臓癌における免疫療法耐性を克服するために間質炎症を再プログラムする【JST・京大機械翻訳】

Combined MEK and STAT3 inhibition reprograms stromal inflammation to overcome immunotherapy resistance in pancreatic cancer

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発行年： 2022年02月23日プレプリントサーバーでの情報更新日： 2022年02月23日
JST資料番号： O7001B 資料種別：プレプリント
記事区分：プレプリント発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

膵管腺癌(PDAC)は,免疫排除,癌関連線維芽細胞(CAF)の炎症性分極,および免疫チェックポイント阻害(ICI)に対する耐性を特徴とする。著者らは以前に,相互活性化RAS/MEK/ERKとJAK/STAT3経路が治療抵抗性を仲介するが,MEKとSTAT3阻害(MEKi+STAT3i)の併用は前臨床モデルにおいてそのような耐性を克服することを示した。ここでは,併用MEKi+STAT3iが間質構造を変化させるだけでなく,Il6/Cxcl1発現分泌およびLrrc15発現筋線維芽細胞CAF表現型の実質的な減衰を明らかにし,Ptf1acre/+で単一細胞RNA配列決定を介し間葉前駆体様性質を示す,Ly6a/Cd34発現CAF表現型の同時濃縮により,間質可塑性を明らかにすることを示す。LSL-KrasG12D/+;Tgfbr2flox/flox(PKT)マウス。CAF不均一性のこのリモデリングは免疫抑制性骨髄集団のリプログラミングと関連し,異なるエフェクター転写プログラムを示すCD8+T細胞の輸送を増強した。これらのMEKi+STAT3i介在性再病変は,CAF制限Mek1/Stat3のCRISPR/Cas9遺伝子サイレンシングがin vivoで炎症性CAF分極と骨髄浸潤を緩和するので,部分的にCAF依存性である。PD-1遮断へのMEKi+STAT3iの添加は,抗PD-1単独療法と比較して,PKTマウスにおける抗腫瘍応答を有意に増強し,生存を劇的に改善することによりICI耐性を克服する。PD-1遮断に対するMEKi+STAT3iの添加は活性化および記憶T細胞集団の動員を増加させるだけでなく,PD-1遮断単独と比較して脱顆粒能および機能的細胞毒性も改善する。重要なことは,MEKi(テラメチニブ),STAT3i(ルキソリチニブ)およびPD-1阻害剤(ニボルマブ)による化学療法-難治性転移PDAC患者の治療は,忍容性が高く,臨床的利点をもたらした。これらのデータは,MEKi+STAT3iの併用が,PDACにおける免疫療法耐性を克服するための間質炎症と免疫寛容を再プログラムする新しいパラダイムを明らかにする。【JST・京大機械翻訳】

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