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J-GLOBAL ID：202202222374216885   整理番号：22A0324854

新規POLA1-HDAC11二重阻害剤の抗腫瘍活性【JST・京大機械翻訳】

Antitumor activity of novel POLA1-HDAC11 dual inhibitors

著者 (18件)： Dallavalle Sabrina (Department of Food, Environmental and Nutritional Sciences, Universita degli Studi di Milano, via Celoria 2, 20133 Milano, Italy) ,  Musso Loana (Department of Food, Environmental and Nutritional Sciences, Universita degli Studi di Milano, via Celoria 2, 20133 Milano, Italy) ,  Cincinelli Raffaella (Department of Food, Environmental and Nutritional Sciences, Universita degli Studi di Milano, via Celoria 2, 20133 Milano, Italy) ,  Darwiche Nadine (Department of Biochemistry and Molecular Genetics, Faculty of Medicine, American University of Beirut, Beirut, Lebanon) ,  Gervasoni Silvia (Department of Pharmaceutical Sciences, Universita degli Studi di Milano, via Mangiagalli 25, Milano, 20133, Italy) ,  Vistoli Giulio (Department of Pharmaceutical Sciences, Universita degli Studi di Milano, via Mangiagalli 25, Milano, 20133, Italy) ,  Guglielmi Mario B. (Biogem, Institute of Molecular Biology and Genetics, Via Camporeale, 83031 Ariano Irpino(AV), Italy) ,  La Porta Ilaria (Biogem, Institute of Molecular Biology and Genetics, Via Camporeale, 83031 Ariano Irpino(AV), Italy) ,  Pizzulo Maddalena (Biogem, Institute of Molecular Biology and Genetics, Via Camporeale, 83031 Ariano Irpino(AV), Italy) ,  Modica Elisa (Biogem, Institute of Molecular Biology and Genetics, Via Camporeale, 83031 Ariano Irpino(AV), Italy) ,  Prosperi Federica (Biogem, Institute of Molecular Biology and Genetics, Via Camporeale, 83031 Ariano Irpino(AV), Italy) ,  Signorino Giacomo (Biogem, Institute of Molecular Biology and Genetics, Via Camporeale, 83031 Ariano Irpino(AV), Italy) ,  Colelli Fabiana (Biogem, Institute of Molecular Biology and Genetics, Via Camporeale, 83031 Ariano Irpino(AV), Italy) ,  Cardile Francesco (Biogem, Institute of Molecular Biology and Genetics, Via Camporeale, 83031 Ariano Irpino(AV), Italy) ,  Fucci Alessandra (Biogem, Institute of Molecular Biology and Genetics, Via Camporeale, 83031 Ariano Irpino(AV), Italy) ,  D’Andrea Egildo Luca (Biogem, Institute of Molecular Biology and Genetics, Via Camporeale, 83031 Ariano Irpino(AV), Italy) ,  Riccio Assunta (Biogem, Institute of Molecular Biology and Genetics, Via Camporeale, 83031 Ariano Irpino(AV), Italy) ,  Pisano Claudio (Biogem, Institute of Molecular Biology and Genetics, Via Camporeale, 83031 Ariano Irpino(AV), Italy)
資料名： European Journal of Medicinal Chemistry  (European Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 228  ページ： Null  発行年： 2022年 
JST資料番号： E0845A  ISSN： 0223-5234  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： DNAポリメラーゼα(POLA1)とヒストンデアセチラーゼ(HDACs)を同時に標的化するハイブリッド分子を設計し,作用の潜在的相乗効果を利用するために合成した。スクリーニングされた分子のライブラリーの中で,MIR002とGEM144は,ヒト固体と血液学的癌細胞株のパネルでナノモル濃度で抗増殖活性を示した。in vitro機能分析は,これらの分子がHDAC11と同様にPOLA1プライマー伸長活性を阻害することを確認した。分子ドッキング研究はこれらの知見を支持した。機構的に,MIR002およびGEM144はp53のアセチル化,p21の活性化,G1/S細胞周期停止およびアポトーシスを誘導した。これらの阻害剤の経口投与は,in vivoモデルにおける抗腫瘍活性を確認した。50mg/kgでヌードマウスMIR002に異種移植したヒト非小細胞癌(H460)において,Bid(qd×5×3w)は腫瘍増殖を阻害した(TGI=61%)。さらに興味深いことに,POLA1阻害剤耐性細胞(H460-R9A)において,シスプラチンとMIR002のin vivo組合せは,治療終了時に2匹の動物において腫瘍塊の完全な消失を伴う付加的抗腫瘍作用を示した。さらに,2つのヒト同所性悪性胸膜中皮腫異種移植(MM473およびMM487)において,MIR002およびGEM144による経口投与は,それらの有意な抗腫瘍活性(TGI=72~77%)を確認した。POLA1発現とI型インターフェロンレベルの間に逆相関を示す最近の結果と一致して,MIR002は免疫能マウスにおけるインターフェロン-αを有意にアップレギュレートした。Copyright 2022 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： インターフェロン ,  *抗腫瘍作用 ,  *腫瘍 ,  ヒト ,  異種移植 ,  ヌードマウス ,  シスプラチン ,  インターフェロンα ,  ターゲティング ,  in vitro実験 ,  アポトーシス ,  p53タンパク質 ,  ヒストンデアセチラーゼ
準シソーラス用語： p21 ,  抗増殖活性 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： DNAポリメラーゼα ,  ヒストンデアセチラーゼ ,  HDAC11 ,  インターフェロン-α ,  p53アセチル化

分類 (2件)： 抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W)

タイトルに関連する用語 (2件)： 阻害剤 ,  抗腫瘍活性