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J-GLOBAL ID：202202225641491453   整理番号：22A1176435

IRE1α阻害剤KIRA6はヒト食細胞におけるロイコトリエン生合成を阻害する【JST・京大機械翻訳】

The IRE1α Inhibitor KIRA6 Blocks Leukotriene Biosynthesis in Human Phagocytes

著者 (4件)： Tang Xiao (Division of Physiological Chemistry II, Department of Medical Biochemistry and Biophysics, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden) ,  Teder Tarvi (Division of Physiological Chemistry II, Department of Medical Biochemistry and Biophysics, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden) ,  Samuelsson Bengt (Division of Physiological Chemistry II, Department of Medical Biochemistry and Biophysics, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden) ,  Haeggstrom Jesper Z. (Division of Physiological Chemistry II, Department of Medical Biochemistry and Biophysics, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden)
資料名： Frontiers in Pharmacology (Web)  (Frontiers in Pharmacology (Web))
巻： 13  ページ： 806240  発行年： 2022年 
JST資料番号： U7091A  ISSN： 1663-9812  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 短報  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ERストレスと非折畳み蛋白質応答(UPR)成分イノシトール要求酵素1α(IRE1α)は炎症と脂質メディエーター産生にリンクしている。ここでは,強力なIRE1α阻害剤,KIRA6がリポ多糖類(LPS)プラスN-ホルミル-メチオニル-ロイシル-フェニルアラニン(fMLP)またはタプシガルギン(Tg)で活性化したヒト食細胞におけるロイコトリエン生合成を阻害することを報告する。阻害は,サブマイクロモル濃度でロイコトリエンB_4(LTB_4)とシステイニルロイコトリエン(cys-LTs)生産の両方に影響した。IRE1αを欠損したマクロファージはKIRA6に感受性であり,ロイコトリエン産生に対する化合物の効果がIRE1α非依存性であることを示した。KIRA6は,細胞溶解物におけるホスホリパーゼA_2(PLA_2),5-リポキシゲナーゼ(5-LOX),LTA_4ヒドロラーゼ(LTA4H),およびLTC_4シンターゼ(LTC4S)酵素活性測定により評価したように,ロイコトリエン経路における主要酵素に対する直接的な阻害効果を示さなかった。”KRA6は,細胞溶解物におけるホスホリパーゼA_2(PLA_2),5-リポキシゲナーゼ(5-LOX),LTA_4ヒドロラーゼ(LTA4H)およびLTC_4シンターゼ(LTC4S)酵素活性測定により評価した。しかし,KIRA6は,サイトゾルPLA_2α(cPLA_2α)および5-LOXの活性化において役割を樹立したp38およびERK,マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)のリン酸化を用量依存的に遮断することを見出した。p38およびERKリン酸化の減少は,cPLA_2αリン酸化の減少およびロイコトリエン産生の減少と関連していた。さらに,KIRA6はp38活性を阻害し,分子モデリングはそれがp38のATP結合ポケットと直接相互作用できることを示した。p38とERK MAPKsとロイコトリエン生合成に対するKIRA6のこの強力で予想外の非標準的効果は,この広く使われているIRE1α阻害剤の免疫調節特性のいくつかを説明するかもしれない。Copyright 2022 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 相互作用 ,  *生合成 ,  炎症 ,  酵素活性度 ,  ヒト ,  リン酸化 ,  結合部位 ,  ホスホリパーゼA ,  サイトゾル ,  リポキシゲナーゼ ,  マクロファージ ,  *ロイコトリエン ,  MAPキナーゼ ,  合成酵素
準シソーラス用語： 5-リポキシゲナーゼ ,  P38 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： ロイコトリエン ,  KIRA6 ,  炎症 ,  IRE1α ,  MAPK

分類 (3件)： 細胞生理一般  (EF02010S) ,  酵素一般  (EB09010D) ,  その他の脊椎動物ホルモン  (EB08070K)

引用文献 (21件)：

• BatistaA., RodvoldJ. J., XianS., SearlesS. C., LewA., IwawakiT., et al (2020). IRE1α Regulates Macrophage Polarization, PD-L1 Expression, and Tumor Survival. Plos Biol. 18 (6), e3000687. doi: 10.1371/journal.pbio.3000687
• ChenG., RibeiroC. M. P., SunL., OkudaK., KatoT., GilmoreR. C., et al (2019). XBP1S Regulates MUC5B in a Promoter Variant-Dependent Pathway in Idiopathic Pulmonary Fibrosis Airway Epithelia. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 200 (2), 220-234. doi: 10.1164/rccm.201810-1972OC
• ChopraS., GiovanelliP., Alvarado-VazquezP. A., AlonsoS., SongM., SandovalT. A., et al (2019). IRE1α-XBP1 Signaling in Leukocytes Controls Prostaglandin Biosynthesis and Pain. Science 365 (6450), eaau6499. doi: 10.1126/science.aau6499
• FunkC. D. (2001). Prostaglandins and Leukotrienes: Advances in Eicosanoid Biology. Science 294 (5548), 1871-1875. doi: 10.1126/science.294.5548.1871
• GhoshR., WangL., WangE. S., PereraB. G., IgbariaA., MoritaS., et al (2014). Allosteric Inhibition of the IRE1α RNase Preserves Cell Viability and Function during Endoplasmic Reticulum Stress. Cell 158 (3), 534-548. doi: 10.1016/j.cell.2014.07.002

タイトルに関連する用語 (7件)： IRE1α ,  阻害剤 ,  ヒト ,  食細胞 ,  ロイコトリエン ,  生合成 ,  阻害