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J-GLOBAL ID：202202227644373529   整理番号：22A0843263

PKA/CREBシグナル伝達経路の活性化を通して神経興奮毒性を改善するテトラメチルピラジンの分子機構【JST・京大機械翻訳】

Molecular Mechanism of Tetramethylpyrazine Ameliorating Neuroexcitotoxicity through Activating the PKA/CREB Signaling Pathway

著者 (4件)： Tong Hongxuan (Institute of Basic Theory of Chinese Medicine, Chinese Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China) ,  Wang Kaili (School of Life Sciences, Beijing University of Chinese Medicine, China) ,  Wang Xiting (School of Life Sciences, Beijing University of Chinese Medicine, China) ,  Lu Tao (School of Life Sciences, Beijing University of Chinese Medicine, China)
資料名： BioMed Research International (Web)  (BioMed Research International (Web))
巻： 2022  ページ： Null  発行年： 2022年 
JST資料番号： U7008A  ISSN： 2314-6133  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 背景.興奮毒性は神経系疾患において重要な役割を果たし,細胞生存率に影響し,神経細胞死を促進する反応の重要なカスケードを誘発することができる。テトラメチルピラジン(TMP)は,抗アポトーシスによる神経血管疾患の治療における効果を明らかにする。最近,PKA/CREBシグナリング経路が,脳卒中,ADおよびParkinson病のような興奮毒性のため,神経疾患において役割を果たすことを示したいくつかの研究があった。本研究では,PKA/CREBシグナル伝達経路を介した興奮毒性に対するテトラメチルピラジンの保護作用に焦点を当てた。方法.テトラメチルピラジンがPKA/CREBシグナル伝達経路を介して興奮毒性を減弱できるかどうかを検証するために,最初に分子ドッキング技術を用いて,PKA/CREBシグナル伝達経路における蛋白質によるテトラメチルピラジンの組合せ強度とモードを予測した。次に,PC12細胞において異なる濃度勾配と作用時間を有するグルタミン酸(Glu)のモデル効果に従って最適濃度と時間を決定した。モデル方法としての前のステップにおけるグルタミン酸の濃度と時間の決定の後,テトラメチルピラジンを,種々の用量と時間の下で細胞生存率に及ぼす影響を測定するために添加した。TUNELアッセイとフローサイトメトリーを用いてアポトーシスを検出した。RT-PCRを用いてBcl-2,Bax,PKAおよび5CREB遺伝子の発現を検出し,ウエスタンブロットを用いてこれらの因子発現を検出した。【結果】テトラメチルピラジンはPKAで良好なドッキングスコア(-5.312)を有し,CREBと中程度のドッキングスコア(-3.838)を有した。CCK-8細胞活性分析は,PC12細胞の活性がグルタミン酸濃度と時間の増加と共に徐々に減少し,PC12細胞が12時間10mM/Lグルタミン酸塩(阻害濃度の半分(IC50))で処理されたことを示した。次に,細胞生存率はテトラメチルピラジンの濃度増加に従って徐々に増加した。PC12細胞を0.1mM/Lテトラメチルピラジンで処理した場合,細胞生存率は対照群と比較して有意に増加した([数式:原文を参照])。TUNELアッセイとフローサイトメトリーも,テトラメチルピラジンがグルタミン酸により誘導されるアポトーシスを減少できることを示した。RT-PCRの結果,Bcl-2,PKAおよびCREBの転写レベルは増加し,Baxは減少した。一方,ウェスタンブロットは,Bcl-2,PKA,CREB,およびp-CREBの発現レベルが増加し,Baxが減少したことを示した。結論.この研究は,テトラメチルピラジンが神経興奮毒性により生じるアポトーシスに対し保護でき,保護機構がPKA/CREBシグナリング経路の活性化と密接に関係する証拠を示した。Copyright 2022 Hongxuan Tong et al. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 濃度 ,  遺伝子 ,  生存率 ,  脳卒中 ,  フローサイトメトリー ,  *神経毒性 ,  Parkinson病 ,  アポトーシス ,  ウェスタンブロット法 ,  TUNEL法 ,  *CRE結合タンパク質 ,  Baxタンパク質 ,  アミノ酸 ,  脂肪族アミン ,  脂肪族カルボン酸 ,  ジカルボン酸 ,  第一アミン
準シソーラス用語： *興奮毒性 ,  細胞生存率 ,  抗アポトーシス作用 ,  *分子機構 , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (1件)： 細胞生理一般  (EF02010S)

物質索引 (1件)： グルタミン酸

引用文献 (43件)：

• M. T. Heneka, J. J. Rodríguez, A. Verkhratsky, "Neuroglia in neurodegeneration," Brain Research Reviews, vol. 63, no. 1-2, pp. 189-211, 2010.
• I. Munoz-Sanjuan, G. P. Bates, "The importance of integrating basic and clinical research toward the development of new therapies for Huntington disease," The Journal of Clinical Investigation, vol. 121, no. 2, pp. 476-483, 2011.
• B. S. Meldrum, "Glutamate as a neurotransmitter in the brain: review of physiology and pathology," The Journal of Nutrition, vol. 130, no. 4, pp. 1007s-1015s, 2000.
• A. Mehta, M. Prabhakar, P. Kumar, R. Deshmukh, P. L. Sharma, "Excitotoxicity: bridge to various triggers in neurodegenerative disorders," European Journal of Pharmacology, vol. 698, no. 1-3, pp. 6-18, 2013.
• E. Koutsilieri, P. Riederer, "Excitotoxicity and new antiglutamatergic strategies in Parkinson’s disease and Alzheimer’s disease," Parkinsonism & Related Disorders, vol. 13, Supplement 3, pp. S329-S331, 2007.

タイトルに関連する用語 (8件)： PKA ,  CREB ,  シグナル伝達経路 ,  活性化 ,  神経 ,  興奮毒性 ,  テトラメチルピラジン ,  分子機構