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J-GLOBAL ID：202202227790401909   整理番号：22A0972665

腫瘍濃縮薬物動態を有するCDK8/19メディエーターキナーゼの選択的で経口的に利用可能なキノリン-6-カルボニトリル系阻害剤【JST・京大機械翻訳】

A Selective and Orally Bioavailable Quinoline-6-Carbonitrile-Based Inhibitor of CDK8/19 Mediator Kinase with Tumor-Enriched Pharmacokinetics

著者 (14件)： Zhang Li (Department of Drug Discovery and Biomedical Sciences, College of Pharmacy, University of South Carolina, South Carolina, United States) ,  Cheng Chen (Department of Drug Discovery and Biomedical Sciences, College of Pharmacy, University of South Carolina, South Carolina, United States) ,  Li Jing (Department of Drug Discovery and Biomedical Sciences, College of Pharmacy, University of South Carolina, South Carolina, United States) ,  Wang Lili (Department of Drug Discovery and Biomedical Sciences, College of Pharmacy, University of South Carolina, South Carolina, United States) ,  Chumanevich Alexander A. (Department of Drug Discovery and Biomedical Sciences, College of Pharmacy, University of South Carolina, South Carolina, United States) ,  Porter Donald C. (Senex Biotechnology, Inc., South Carolina, United States) ,  Mindich Aleksei (CSC BIOCAD, Strelna, Russia) ,  Mindich Aleksei (Biotechnology Department, Sirius University of Science and Technology, Russia) ,  Gorbunova Svetlana (CSC BIOCAD, Strelna, Russia) ,  Roninson Igor B. (Department of Drug Discovery and Biomedical Sciences, College of Pharmacy, University of South Carolina, South Carolina, United States) ,  Roninson Igor B. (Senex Biotechnology, Inc., South Carolina, United States) ,  Chen Mengqian (Department of Drug Discovery and Biomedical Sciences, College of Pharmacy, University of South Carolina, South Carolina, United States) ,  Chen Mengqian (Senex Biotechnology, Inc., South Carolina, United States) ,  McInnes Campbell (Department of Drug Discovery and Biomedical Sciences, College of Pharmacy, University of South Carolina, South Carolina, United States)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 65  号： 4  ページ： 3420-3433  発行年： 2022年 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： セネキシンはCDK8/19メディエーターキナーゼの強力な選択的キナゾリン阻害剤である。それらの効力と代謝安定性を改善するために,キノリンベースの誘導体を,セネキシンAとセネキシンBの模擬薬物標的ドッキングモデルに基づく構造誘導戦略を通して設計した。キノリン-セネキシン誘導体のライブラリーを合成し,構造活性相関(SAR)を調べた。最適化された化合物20a(セネキシンC)は,高い選択性で強力なCDK8/19阻害活性を示す。セネキシンCは,プロトタイプ阻害剤セネキシンBと比較して,より代謝的に安定であり,CDK8/19依存性細胞遺伝子発現のより持続的な阻害を提供する。新規腫瘍ベースのPDアッセイを用いたin vivo薬物動態(PK)および薬力学的(PD)評価は,強い腫瘍濃縮PKプロファイルおよび腫瘍-PDマーカー応答を有するセネキシンCの良好な経口バイオアベイラビリティを示した。セネキシンCは,良好な忍容性で全身in vivoモデルでMV4-11白血病増殖を阻害する。Copyright 2022 American Chemical Society All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 最適化 ,  構造活性相関 ,  細胞 ,  *腫瘍 ,  白血病 ,  *薬物動力学 ,  バイオアベイラビリティ ,  化合物 ,  活性 ,  遺伝子発現 ,  薬力学 ,  忍容性 ,  窒素複素環化合物 ,  芳香族縮合化合物
準シソーラス用語： 阻害活性 ,  創薬標的 ,  経口バイオアベイラビリティ ,  代謝安定性 , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (3件)： 酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W) ,  抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  薬物の構造活性相関  (GV01050B)

物質索引 (1件)： キノリン

タイトルに関連する用語 (7件)： 腫瘍 ,  濃縮 ,  薬物動態 ,  CDK8 ,  キノリン ,  カルボニトリル ,  阻害剤