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J-GLOBAL ID：202202227822772957   整理番号：22A0567432

BRAFγγG469V変異により駆動された肺癌はEGFRキナーゼ阻害剤により標的化される【JST・京大機械翻訳】

Lung Cancer Driven by BRAF^G469V Mutation Is Targetable by EGFR Kinase Inhibitors

著者 (21件)： Huo Ku-Geng (Princess Margaret Cancer Centre, University Health Network, Toronto, Ontario, Canada) ,  Notsuda Hirotsugu (Princess Margaret Cancer Centre, University Health Network, Toronto, Ontario, Canada) ,  Notsuda Hirotsugu (Department of Thoracic Surgery Institute of Development, Aging and Cancer, Tohoku University, Sendai, Japan) ,  Fang Zhenhao (Princess Margaret Cancer Centre, University Health Network, Toronto, Ontario, Canada) ,  Fang Zhenhao (Department of Medical Biophysics, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada) ,  Liu Ningdi Feng (Princess Margaret Cancer Centre, University Health Network, Toronto, Ontario, Canada) ,  Liu Ningdi Feng (Department of Medical Biophysics, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada) ,  Gebregiworgis Teklab (Princess Margaret Cancer Centre, University Health Network, Toronto, Ontario, Canada) ,  Gebregiworgis Teklab (Department of Medical Biophysics, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada) ,  Li Quan (Princess Margaret Cancer Centre, University Health Network, Toronto, Ontario, Canada) ,  Pham Nhu-An (Princess Margaret Cancer Centre, University Health Network, Toronto, Ontario, Canada) ,  Li Ming (Princess Margaret Cancer Centre, University Health Network, Toronto, Ontario, Canada) ,  Liu Ni (Princess Margaret Cancer Centre, University Health Network, Toronto, Ontario, Canada) ,  Shepherd Frances A. (Princess Margaret Cancer Centre, University Health Network, Toronto, Ontario, Canada) ,  Marshall Christopher B. (Princess Margaret Cancer Centre, University Health Network, Toronto, Ontario, Canada) ,  Ikura Mitsuhiko (Princess Margaret Cancer Centre, University Health Network, Toronto, Ontario, Canada) ,  Ikura Mitsuhiko (Department of Medical Biophysics, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada) ,  Moghal Nadeem (Princess Margaret Cancer Centre, University Health Network, Toronto, Ontario, Canada) ,  Tsao Ming-Sound (Princess Margaret Cancer Centre, University Health Network, Toronto, Ontario, Canada) ,  Tsao Ming-Sound (Department of Medical Biophysics, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada) ,  Tsao Ming-Sound (Department of Laboratory Medicine and Pathobiology, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada)
資料名： Journal of Thoracic Oncology  (Journal of Thoracic Oncology)
巻： 17  号： 2  ページ： 277-288  発行年： 2022年 
JST資料番号： W3145A  ISSN： 1556-0864  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： BRAFの変異は,肺腺癌患者の2%から4%に起こる。ダブラフェニブとトラメチニブまたは単剤ベムラフェニブの併用は,V600E BRAF変異により駆動される癌患者に対してのみ承認されている。標的化治療は,非V600BRAF変異を有する患者に対し現在は利用できない。野生型および非増幅EGFRを有する肺腺癌患者由来異種移植モデル(PHLC12)を,EGFRチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)に対する反応に対して試験した。また,このモデル(X12CL)由来の細胞株を用いて,薬物感受性を評価し,低分子干渉RNAノックダウンによる潜在的ドライバーを同定した。キナーゼアッセイを用いて,EGFR TKIによる候補ドライバーの直接標的化を試験した。分子動力学シミュレーションおよび結合アッセイを含む構造モデリングを行い,モデル12のドライバーに対するEGFR TKIによるオフターゲット阻害の機構を検討した。患者由来異種移植PHLC12とX12CL細胞系は,複数のEGFR TKIに感受性であった。BRAFG469V変異は,このモデルで唯一の既知の発癌性変異であることを見出した。EGFRではなく,BRAFの低分子干渉RNAノックダウンはX12CLを殺し,発癌性ドライバーとしてBRAFG469Vを確認した。X12CLから分離したBRAF蛋白質のキナーゼ活性はEGFR TKIゲフィチニブとオシメルチニブ処理により阻害され,非EGFR発現NR6細胞におけるBRAFG469Vの発現は低血清条件で増殖を促進し,EGFR TKIに感受性であった。構造モデリング,分子動力学シミュレーションおよびin vitro結合アッセイは,TKIの直接標的であるBRAFG469Vを支持する。臨床的に承認されたEGFR TKIは,BRAFG469V変異を有する非小細胞肺癌患者を治療するために再利用できる。Copyright 2022 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 血清 ,  発癌性 ,  異種移植 ,  野生型 ,  *ターゲティング ,  腺癌 ,  非小細胞肺癌 ,  in vitro実験 ,  *EGF受容体 ,  薬剤感受性 ,  siRNA ,  酵素阻害剤 ,  分子標的治療薬
準シソーラス用語： 肺腺癌 ,  チロシンキナーゼ阻害剤 ,  癌患者 ,  *キナーゼ , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： チロシンキナーゼ阻害剤 ,  NSCLC ,  治療学 ,  オフターゲット ,  薬物再利用

分類 (2件)： 呼吸器の腫よう  (GI04000G) ,  腫ようの薬物療法  (GE03032C)

物質索引 (1件)： ベムラフェニブ

タイトルに関連する用語 (6件)： BRAF ,  変異 ,  肺癌 ,  EGFR ,  キナーゼ阻害剤 ,  標的化