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J-GLOBAL ID：202202229294731848   整理番号：22A0801153

TM6SF2/PNPLA3/MBOAT7は,患者とin vitroモデルにおいてNAFLDの発達と進行に影響を及ぼす【JST・京大機械翻訳】

TM6SF2/PNPLA3/MBOAT7 Loss-of-Function Genetic Variants Impact on NAFLD Development and Progression Both in Patients and in In Vitro Models

著者 (24件)： Longo Miriam (General Medicine and Metabolic Diseases, Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milan, Italy) ,  Longo Miriam (Department of Clinical Sciences and Community Health, Universita degli Studi di Milano, Milano, Italy) ,  Meroni Marica (General Medicine and Metabolic Diseases, Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milan, Italy) ,  Paolini Erika (General Medicine and Metabolic Diseases, Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milan, Italy) ,  Paolini Erika (Department of Pharmacological and Biomolecular Sciences, Universita degli Studi di Milano, 20133 Milano, Italy) ,  Erconi Veronica (General Medicine and Metabolic Diseases, Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milan, Italy) ,  Carli Fabrizia (Institute of Clinical Physiology, National Research Council (CNR), Pisa, Italy) ,  Fortunato Francesco (Department of Pathophysiology and Transplantation, Universita degli Studi di Milano, Milan, Italy) ,  Ronchi Dario (Department of Pathophysiology and Transplantation, Universita degli Studi di Milano, Milan, Italy) ,  Piciotti Roberto (General Medicine and Metabolic Diseases, Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milan, Italy) ,  Piciotti Roberto (Department of Pathophysiology and Transplantation, Universita degli Studi di Milano, Milan, Italy) ,  Sabatini Silvia (Institute of Clinical Physiology, National Research Council (CNR), Pisa, Italy) ,  Macchi Chiara (Department of Pharmacological and Biomolecular Sciences, Universita degli Studi di Milano, 20133 Milano, Italy) ,  Alisi Anna (Research Unit of Molecular Genetics of Complex Phenotypes, ”Bambino Gesu” Children’s Hospital IRCCS, Rome, Italy) ,  Miele Luca (Area Medicina Interna, Gastroenterologia e Oncologia Medica, Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS, Rome, Italy) ,  Soardo Giorgio (Department of Medical Area (DAME), University of Udine and Italian Liver Foundation, Bldg Q AREA Science Park - Basovizza Campus, Trieste, Italy) ,  Comi Giacomo Pietro (Department of Pathophysiology and Transplantation, Universita degli Studi di Milano, Milan, Italy) ,  Comi Giacomo Pietro (Neuromuscular and Rare Diseases Unit, IRCCS Foundation Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milan, Italy) ,  Valenti Luca (Trasfusional Center-Translational Medicine, Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milan, Italy) ,  Ruscica Massimiliano (Department of Pharmacological and Biomolecular Sciences, Universita degli Studi di Milano, 20133 Milano, Italy) ,  Fracanzani Anna L. (General Medicine and Metabolic Diseases, Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milan, Italy) ,  Fracanzani Anna L. (Department of Pathophysiology and Transplantation, Universita degli Studi di Milano, Milan, Italy) ,  Gastaldelli Amalia (Institute of Clinical Physiology, National Research Council (CNR), Pisa, Italy) ,  Dongiovanni Paola (General Medicine and Metabolic Diseases, Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milan, Italy)
資料名： Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology  (Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology)
巻： 13  号： 3  ページ： 759-788  発行年： 2022年 
JST資料番号： W3051A  ISSN： 2352-345X  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： I148M Patatin様ホスホリパーゼドメイン含有3(PNPLA3),7-膜貫通チャンネル様4(MBOAT7-TMC4)遺伝子座を含む膜結合O-アシルトランスフェラーゼドメインにおけるrs641738,およびE167K膜貫通6スーパーファミリーメンバー2(TM6SF2)多型は,非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)発生および進行に対する主な素因的因子を表す。著者らは以前にHepG2細胞(MBOAT7-/-)におけるMBOAT7の完全ノックアウトをI148M PNPLA3にホモ接合した。したがって,NAFLD患者の大規模コホートにおける肝臓損傷と肝細胞癌(HCC)に対する3つのリスク変異体の相乗効果を検討し,HepG2とMBOAT7-/-細胞の両方でTM6SF2をサイレンシングすることにより遺伝的NAFLDのin vitroモデルを作成した。NAFLD患者(n=1380)は,HCCがHCCを有し,PNPLA3,TM6SF2,およびMBOAT7リスク変異体の数に従って,0から3の範囲の半定量的スコアで層化された。TM6SF2はHepG2(TM6SF2-/-)とMBOAT7-/-(MBOAT7-/-TM6SF2-/-)で,クラスター化規則的空間間短パリンドローム反復とCRISPR関連蛋白質9(CRISPR/Cas9)によりサイレンシングされた。NAFLD患者では,これらの変異の付加的重量は,肝臓疾患重症度およびHCC発症のリスク増加と関連していた。HepG2細胞において,TM6SF2サイレンシングは脂質組成を変化させ,マイクロ小胞脂肪滴(LD)の蓄積を誘導したが,MBOAT7-/-TM6SF2-/-細胞はLDのミクロ小胞/小胞パターンを示した。TM6SF2欠失は小胞体とミトコンドリア超微細構造に強く影響し,小胞体/酸化ストレスを増加させた。ミトコンドリア数は,TM6SF2-/-とMBOAT7-/-TM6SF2-/-モデルの両方で増加し,ミトコンドリア動力学における不均衡を示唆し,MBOAT7とTM6SF2の両方のサイレンシングは,嫌気性解糖へのシフトでミトコンドリア活性を障害した。また,MBOAT7-/-TM6SF2-/-細胞は最も高い増殖率を示した。最後に,MBOAT7および/またはTM6SF2の再過剰発現は,化合物ノックアウトモデルで観察された代謝および腫瘍形成特徴を逆転させた。3つのリスク変異体の共存は,HCCに対するLD蓄積,ミトコンドリア機能および代謝再プログラミングに影響する,患者および実験モデルの両方でNAFLDコースに影響する。Copyright 2022 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 遺伝 ,  小胞体 ,  相乗作用 ,  突然変異体 ,  *ミトコンドリア ,  クラスタ化 ,  オルガネラ ,  母集団 ,  肝細胞癌 ,  酸化ストレス ,  腫瘤形成 ,  HepG2細胞 ,  遺伝子サイレンシング
準シソーラス用語： 脂肪滴 ,  *非アルコール性脂肪性肝疾患 ,  過剰発現 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： NAFLD ,  HCC ,  TM6SF2 ,  ERストレス ,  ミトコンドリア動態

分類 (2件)： 消化器の疾患  (GH03000W) ,  遺伝的変異  (EC01030Y)

タイトルに関連する用語 (5件)： PNPLA3 ,  患者 ,  モデル ,  NAFLD ,  発達