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J-GLOBAL ID：202202229737130694   整理番号：22A0750056

非小細胞肺癌におけるまれなEGFR変異p.L747Pのリフトベイル:分子的特徴とチロシンキナーゼ阻害剤に対する標的化感受性【JST・京大機械翻訳】

The Lifted Veil of Uncommon EGFR Mutation p.L747P in Non-Small Cell Lung Cancer: Molecular Feature and Targeting Sensitivity to Tyrosine Kinase Inhibitors

著者 (13件)： Yang Guangjian (1Department of Medical Oncology, National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing, China) ,  Liu Chengming (2Department of Thoracic Surgery, National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing, China) ,  Hu Jiaqi (3Drug Discovery Business Unit, PharmaBlock Sciences (Nanjing), Inc., Nanjing, China) ,  Sun Yang (3Drug Discovery Business Unit, PharmaBlock Sciences (Nanjing), Inc., Nanjing, China) ,  Hu Peizeng (4Department of Traditional Chinese Medicine, Yidu Central Hospital of Weifang, Qingzhou, China) ,  Liu Liu (3Drug Discovery Business Unit, PharmaBlock Sciences (Nanjing), Inc., Nanjing, China) ,  Xu Haiyan (5Department of Comprehensive Oncology, National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing, China) ,  Li Dazhou (6College of Computer Science and Technology, Shenyang University of Chemical Technology, Shenyang, China) ,  Li Weihua (7Department of Pathology, National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing, China) ,  Yang Yaning (1Department of Medical Oncology, National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing, China) ,  Sun Nan (2Department of Thoracic Surgery, National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing, China) ,  He Jie (2Department of Thoracic Surgery, National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing, China) ,  Wang Yan (1Department of Medical Oncology, National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing, China)
資料名： Frontiers in Oncology (Web)  (Frontiers in Oncology (Web))
巻： 12  ページ： 843299  発行年： 2022年 
JST資料番号： U7089A  ISSN： 2234-943X  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 目的:上皮成長因子受容体(EGFR)エキソン19における稀なp.L747P変異は,進行性非小細胞肺癌(NSCLC)と診断された患者におけるチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)に対する応答を変えることを明らかにする。しかし,根底にある機構はまだ明確ではない。本研究は,p.L747P変異に対する現在利用可能なEGFR TKIの臨床転帰,結合親和性および作用機序を検討することを目的とした。材料と方法:異なる世代のEGFR TKIを受けたp.L747P変異を有するNSCLC患者の臨床データを,医療記録から収集した。p.L747Pの計算構造を構築し,in vitro細胞キナーゼ阻害アッセイおよびマウス異種移植実験を行い,多様なEGFR TKIの結合親和性および抗腫瘍活性を予測し,確認した。【結果】p.L747P突然変異を有する合計5つの転移性NSCLC患者を最終分析に含めた。第2世代(2G)TKIアファチニブで治療した患者は,第1世代(1G,範囲1.4~5.5か月)または第3世代(3G,範囲1.6~7.5か月)TKIより,数値的に長い無増悪生存(範囲2.4~8.5か月)を達成した。1Gまたは3G TKIを投与した患者のどれも腫瘍反応を達成したが,アファチニブで治療された患者の2/3は部分反応を達成した。動力学シミュレーションは,2G TKIがp.L747P変異に対して最良の結合親和性を示すと予測した。細胞キナーゼ阻害アッセイとマウス異種移植実験は,アファチニブがp.L747P変異細胞を強力に阻害でき,p.L747P変異腫瘍増殖(P<0.001)を有意に減少させ,EGFRとその下流シグナリングの燐酸化を減じることを確認した。結論:EGFRエキソン19における珍しいp.L747P突然変異は,第1世代EGFR TKIに対する不良な反応をもたらした。アファチニブは,この特異的な変化に対し,オシメルチニブと比較し,より良い臨床的反応と結合親和性を示した。Copyright 2022 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 抗腫瘍作用 ,  *抗腫瘍薬 ,  *酵素阻害剤 ,  腫瘍 ,  突然変異 ,  マウス ,  リン酸化 ,  異種移植 ,  *ターゲティング ,  *非小細胞肺癌 ,  in vitro実験 ,  *EGF受容体 ,  *分子標的治療薬
準シソーラス用語： 結合親和性 ,  *チロシンキナーゼ阻害剤 ,  無増悪生存期間 ,  EGFRチロシンキナーゼ阻害剤 ,  *キナーゼ , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (6件)： EGFR ,  チロシンキナーゼ阻害剤 ,  分子特徴 ,  標的化感度 ,  p.L747P変異 ,  非小細胞肺癌

分類 (2件)： 呼吸器の腫よう  (GI04000G) ,  抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A)

引用文献 (43件)：

• Torre LA, Bray F, Siegel RL, Ferlay J, Lortet-Tieulent J, Jemal A. Global Cancer Statistics, 2012. CA Cancer J Clin (2015) 65(2):87-108. doi: doi: 10.3322/caac.21262
• Midha A, Dearden S, McCormack R. EGFR Mutation Incidence in Non-Small-Cell Lung Cancer of Adenocarcinoma Histology: A Systematic Review and Global Map by Ethnicity (Mutmapii). Am J Cancer Res (2015) 5(9):2892-911. doi: 10.3322/caac.21262
• Paez JG, Jänne PA, Lee JC, Tracy S, Greulich H, Gabriel S, et al. EGFR Mutations in Lung Cancer: Correlation With Clinical Response to Gefitinib Therapy. Science (2004) 304(5676):1497-500. doi: doi: 10.1126/science.1099314
• Gu D, Scaringe WA, Li K, Saldivar JS, Hill KA, Chen Z, et al. Database of Somatic Mutations in EGFR With Analyses Revealing Indel Hotspots But No Smoking-Associated Signature. Hum Mutat (2007) 28(8):760-70. doi: doi: 10.1002/humu.20512
• Shigematsu H, Lin L, Takahashi T, Nomura M, Suzuki M, Wistuba II, et al. Clinical and Biological Features Associated With Epidermal Growth Factor Receptor Gene Mutations in Lung Cancers. J Natl Cancer Inst (2005) 97(5):339-46. doi: doi: 10.1093/jnci/dji055

タイトルに関連する用語 (7件)： 非小細胞肺癌 ,  EGFR ,  変異 ,  分子 ,  チロシンキナーゼ阻害剤 ,  標的化 ,  感受性