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J-GLOBAL ID：202202230661773622   整理番号：22A0562105

改善された経口バイオアベイラビリティを有するグリコーゲンシンターゼキナーゼ3β阻害剤としての海洋由来メリダニンC誘導体の構造ベース設計:アミノピリミジル-インドールからスルホニル類似体へ【JST・京大機械翻訳】

Structure-Based design of Marine-derived Meridianin C derivatives as glycogen synthase kinase 3β inhibitors with improved oral bioavailability: From aminopyrimidyl-indoles to the sulfonyl analogues

著者 (8件)： Han Shuwen (Institutes of Biomedical Sciences, Fudan University, Shanghai 200433, China) ,  Han Shuwen (Engineering Center of Catalysis and Synthesis for Chiral Molecules, Department of Chemistry, Fudan University, Shanghai 200433, China) ,  Zhou Wei (Department of Chemistry, Fudan University, Shanghai 200438, China) ,  Zhuang Chunlin (Engineering Center of Catalysis and Synthesis for Chiral Molecules, Department of Chemistry, Fudan University, Shanghai 200433, China) ,  Zhuang Chunlin (Shanghai Engineering Center of Industrial Asymmetric Catalysis for Chiral Drugs, Shanghai 200433, China) ,  Chen Fener (Institutes of Biomedical Sciences, Fudan University, Shanghai 200433, China) ,  Chen Fener (Engineering Center of Catalysis and Synthesis for Chiral Molecules, Department of Chemistry, Fudan University, Shanghai 200433, China) ,  Chen Fener (Shanghai Engineering Center of Industrial Asymmetric Catalysis for Chiral Drugs, Shanghai 200433, China)
資料名： Bioorganic Chemistry  (Bioorganic Chemistry)
巻： 119  ページ： Null  発行年： 2022年 
JST資料番号： E0823A  ISSN： 0045-2068  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： グリコーゲンシンターゼキナーゼ3β(GSK-3β)は糖尿病の治療に対する魅力的な標的となっている。化合物Iは,Aplidium経線から分離した海洋天然産物(MNP)であるメリシニンCから設計したインドール系GSK-3β阻害剤である。しかし,この化合物はGSK-3β(IC_50=24.4μM),中程度のグルコース取込(38%),特に低い経口バイオアベイラビリティ(F=11.4%)に対して中程度の阻害活性を有した。本研究では,構造に基づく設計戦略を適用して,インドール部分に修飾した一連の誘導体をリード化合物Iに基づいて合成し,それらの細胞毒性活性,抗高血糖活性,およびキナーゼ阻害活性を評価した。このシリーズの中で,スルホニル基を有する化合物6xは筋肉L6細胞において最も高いグルコース取込(83.5%)を示し,GSK-3β(IC_50=5.25μM)に対して非常に高い阻害活性を示した。分子ドッキングは,化合物I(-6.950kcal/mol)と比較して,化合物6xがGSK-3βのATP結合ポケットに適切に挿入され,GSK-3βに対するより高いキナーゼ阻害活性を解釈することを示した。注目すべきことに,化合物6xは,1g/kgの用量で,有意に良好な経口バイオアベイラビリティ(F=47.4%)および2週間の急性毒性を含む,良好な薬剤様特性を示した。著者らの知見は,これらのMNP由来スルホニルインドール誘導体が抗高血糖薬の開発のためのリード化合物として使用できることを示唆する。Copyright 2022 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 子午線 ,  糖尿病 ,  *海洋 ,  高血糖症 ,  結合部位 ,  天然材料 ,  急性毒性 ,  細胞毒性
準シソーラス用語： *グリコーゲンシンターゼキナーゼ3 ,  リード化合物 ,  グリコーゲンシンターゼキナーゼ3β ,  分子ドッキング ,  阻害活性 ,  *キナーゼ ,  *経口バイオアベイラビリティ , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (6件)： GSK-3β ,  インヒビター ,  構造に基づく最適化 ,  糖尿病 ,  グルコース取込 ,  経口バイオアベイラビリティ

分類 (1件)： 酵素一般  (EB09010D)

タイトルに関連する用語 (8件)： 経口バイオアベイラビリティ ,  グリコーゲンシンターゼキナーゼ3β ,  阻害剤 ,  海洋 ,  誘導体 ,  設計 ,  インドール ,  類似体