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J-GLOBAL ID：202202230805932365   整理番号：22A0100175

エピジェネティック空間におけるSMYD2阻害剤への前例のない1,5-オキサザスピロキノン足場の位置決定【JST・京大機械翻訳】

Positioning of an unprecedented 1,5-oxaza spiroquinone scaffold into SMYD2 inhibitors in epigenetic space

著者 (10件)： Dhorma Lama Prema (Department of Pharmacy and Gachon Institute of Pharmaceutical Science, College of Pharmacy, Gachon University, Yeonsu-gu, Incheon, South Korea) ,  Teli Mahesh K. (Department of Pharmacy and Gachon Institute of Pharmaceutical Science, College of Pharmacy, Gachon University, Yeonsu-gu, Incheon, South Korea) ,  Nangunuri Bhargav Gupta (Department of Pharmacy and Gachon Institute of Pharmaceutical Science, College of Pharmacy, Gachon University, Yeonsu-gu, Incheon, South Korea) ,  Venkanna Arramshetti (Department of Pharmacy and Gachon Institute of Pharmaceutical Science, College of Pharmacy, Gachon University, Yeonsu-gu, Incheon, South Korea) ,  Ragam Rao (Department of Pharmacy and Gachon Institute of Pharmaceutical Science, College of Pharmacy, Gachon University, Yeonsu-gu, Incheon, South Korea) ,  Maturi Arunkranthi (Department of Pharmacy and Gachon Institute of Pharmaceutical Science, College of Pharmacy, Gachon University, Yeonsu-gu, Incheon, South Korea) ,  Mirzaei Anvar (Department of Pharmacy and Gachon Institute of Pharmaceutical Science, College of Pharmacy, Gachon University, Yeonsu-gu, Incheon, South Korea) ,  Vo Dang-Khoa (Department of Pharmacy and Gachon Institute of Pharmaceutical Science, College of Pharmacy, Gachon University, Yeonsu-gu, Incheon, South Korea) ,  Maeng Han-Joo (Department of Pharmacy and Gachon Institute of Pharmaceutical Science, College of Pharmacy, Gachon University, Yeonsu-gu, Incheon, South Korea) ,  Kim Mi-hyun (Department of Pharmacy and Gachon Institute of Pharmaceutical Science, College of Pharmacy, Gachon University, Yeonsu-gu, Incheon, South Korea)
資料名： European Journal of Medicinal Chemistry  (European Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 227  ページ： Null  発行年： 2022年 
JST資料番号： E0845A  ISSN： 0223-5234  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： リジンメチルトランスフェラーゼはエピジェネティックシグナル伝達の重要な調節因子であり,薬物発見のための新規薬物標的として浮上している。選択的SET及びMYNDドメイン含有蛋白質2メチルトランスフェラーゼ阻害剤への新規1,5-オキサザスピロキノン足場の位置決めを示した。足場の選択性は,後成的標的スクリーニングとその後の足場のSAR研究により同定した。最適化は,反復合成と計算研究(ドッキング,メタダイナミクスシミュレーション)からなる2段階最適化によって繰り返し行った。コンピュータ結合研究は,ポケット1およびLysineチャンネルにおけるスピロ[5.5]ウンデカ足場の重要な相互作用を誘導し,効力の改善(IC_50:最大399nM)に対する尾部長の拡張を示唆した。選択した化合物(IC_50:11.9nM)に対する細胞増殖アッセイの有効性能は,異種移植アッセイにおける更なる評価をもたらした。強力な化合物24は,77.7%の成長阻害率(腫瘍重量の4倍の減少および腫瘍容積の3倍の減少)で望ましいin vivo有効性を示した。さらに,マイロソームアッセイと薬物動態プロファイルは,主要代謝産物の同定(シリル基での脱アルキル化,可逆的水和生成物,毒性キノンフラグメントの欠如)と血漿中の試験化合物24の十分な曝露を通して,この足場のさらなる開発性を示唆した。このようなスピロ[5.5]ウンデカ骨格または環系は,メチルトランスフェラーゼのモジュレーターとしても報告されなかった。化学中心標的位置決めと構造的新規性は,潜在的薬理学的利益をもたらす。Copyright 2022 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 最適化 ,  相互作用 ,  ドッキング ,  血漿 ,  変調器 ,  水和 ,  腫瘍 ,  代謝産物 ,  タンパク質 ,  細胞増殖 ,  メチルトランスフェラーゼ ,  異種移植 ,  スクリーニング ,  *エピジェネティクス ,  アミノ酸 ,  脂肪族アミン ,  脂肪族カルボン酸 ,  第一アミン

著者キーワード (6件)： 化学中心 ,  化学指向合成 ,  前例のないスピロキノン ,  スピロ[5.5]ウンデカ ,  メタダイナミクス ,  メチル転移

分類 (2件)： 抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W)

物質索引 (1件)： リジン

タイトルに関連する用語 (4件)： エピジェネティック ,  阻害剤 ,  足場 ,  位置決定