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J-GLOBAL ID：202202231588758386   整理番号：22A1100633

フェブキソスタットおよびその二酸不純物の薬物動態および毒性プロファイリングを確認するための計算化学による薬剤分析の架橋【JST・京大機械翻訳】

Bridging Pharmaceutical Analysis with Computational Chemistry to Ascertain the Pharmacokinetic and Toxicological Profiling of Febuxostat and its Diacid Impurity

著者 (7件)： Sonawane Sandeep S. (Department of Pharmaceutical Analysis, MET’s Institute of Pharmacy, Bhujbal Knowledge City, Nashik, Maharashtra, India) ,  Deore Abhijit S. (Department of Pharmaceutical Chemistry, MET’s Institute of Pharmacy, Bhujbal Knowledge City, Nashik, Maharashtra, India) ,  Jadhav Kirti B. (Department of Pharmaceutical Analysis, MET’s Institute of Pharmacy, Bhujbal Knowledge City, Nashik, Maharashtra, India) ,  Khapare Prachi A. (Department of Pharmaceutical Analysis, MET’s Institute of Pharmacy, Bhujbal Knowledge City, Nashik, Maharashtra, India) ,  Laddha Umesh D. (Department of Pharmaceutics, MET’s Institute of Pharmacy, Bhujbal Knowledge City, Nashik, Maharashtra, India) ,  Patil Moreshwar P. (Department of Pharmaceutics, MET’s Institute of Pharmacy, Bhujbal Knowledge City, Nashik, Maharashtra, India) ,  Chhajed Santosh S. (Department of Pharmaceutical Chemistry, MET’s Institute of Pharmacy, Bhujbal Knowledge City, Nashik, Maharashtra, India)
資料名： Analytical Chemistry Letters  (Analytical Chemistry Letters)
巻： 12  号： 2  ページ： 221-232  発行年： 2022年 
JST資料番号： W5766A  ISSN： 2229-7928  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 薬物分解は薬理学的作用を変化させ,薬物の治療および毒物学的プロファイルの変化をもたらす。分解生成物の同定は,非毒性不純物が新しい薬理学的ポテンシャルのために考慮され得るので,薬物発見における良好な機会である。さらに,コンピュータベースのin-silicoモデルおよび方法の開発は,薬物発見プロセスをより無効にする生物学的活性と同様に,薬物動態,動的および生物活性の予測をさらに支援する。本研究では,Febuxotat(FEB)を強制分解実験にかけ,生成した分解生成物を分離し,最適化したHPLC法を用いて分離した。さらに,そのアルカリ分解生成物を濃縮し,1H NMR分光法と質量分析を用いて確認した。アルカリ分解生成物のADME/有酸素特性を,Admet SAR2.0を用いて決定した。この方法をICHガイドラインQ2(R1)として検証した。強制分解実験では,酸,アルカリ,湿熱,乾燥熱および酸化条件下でFEBの実質的な分解が観察されたが,FEBは光分解条件に対して安定であった。メタノール:20mMリン酸カリウム緩衝液(pH3.0)(80:20%v/v)のブレンドを用いて,水SunFire C8(250×4.6mm,5μm)カラム上で,薬剤とその生成した分解生成物を分離して分離した。1H NMR分光法と質量分析から,濃縮アルカリ分解生成物を2-[3-カルボキシ-4-(2-メチルプロポキシ)フェニル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(ジ酸FEB)として確認した。フェブキソスタットおよびジ酸フェブキソスタットは,ADME/Tox試験中の発癌性(2成分),眼腐食,眼刺激およびAmes変異誘発に対して非毒性であった。しかし,両者は肝毒性であった。HPLC法を示す簡単,正確及び堅牢な安定性を開発し,バルク及び錠剤の投与量形態におけるFEBの推定に対して検証した。ADME/Toxに基づいて,両者は肝毒性を示した。したがって,著者らの証拠に基づき,1つは肝臓疾患に罹患した患者において注意してFEBを使用するべきである。GRAPHICAL ABSTRACT:Please refer to the publisher for the copyright holders. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： NMR【磁気共鳴】 ,  最適化 ,  酸化 ,  質量分析 ,  *不純物 ,  *薬物 ,  *薬物動力学 ,  *薬剤分析 ,  変異誘発 ,  薬理学 ,  高速液体クロマトグラフィー ,  検証 ,  ロバスト性
準シソーラス用語： in silico ,  ADME , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： フェブキソスタット ,  安定性指示法 ,  分解生成物の濃縮 ,  インシリコプロファイリング ,  方法の検証

分類 (4件)： 薬物の分析  (GV01040Q) ,  薬物学一般  (GV01010J) ,  有機化合物の各種分析  (CC08034J) ,  分子・遺伝情報処理  (JE15040B)

タイトルに関連する用語 (9件)： フェブキソスタット ,  酸 ,  不純物 ,  薬物動態 ,  毒性 ,  プロファイリング ,  計算化学 ,  薬剤分析 ,  架橋