薬物代謝酵素CYP3A4ではなく薬物輸送体ABCB1(P-gp)とOATPは精神活性アルカロイドイボガインとその代謝産物の薬物動態に影響する【JST・京大機械翻訳】

F. Martins Margarida L.; Heydari Paniz; Heydari Paniz; Li Wenlong; Martinez-Chavez Alejandra; Martinez-Chavez Alejandra; Venekamp Nikkie; Lebre Maria C.; Lucas Luc; Beijnen Jos H.; Beijnen Jos H.; Beijnen Jos H.; Schinkel Alfred H.

文献

J-GLOBAL ID：202202232227909288 整理番号：22A1020702

薬物代謝酵素CYP3A4ではなく薬物輸送体ABCB1(P-gp)とOATPは精神活性アルカロイドイボガインとその代謝産物の薬物動態に影響する【JST・京大機械翻訳】

Drug Transporters ABCB1 (P-gp) and OATP, but not Drug-Metabolizing Enzyme CYP3A4, Affect the Pharmacokinetics of the Psychoactive Alkaloid Ibogaine and its Metabolites

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資料名：
巻： 13 ページ： 855000 発行年： 2022年
JST資料番号： U7091A ISSN： 1663-9812 資料種別：逐次刊行物 (A)
記事区分：原著論文発行国：スイス (CHE) 言語：英語 (EN)

精神科アルカロイドイボガネは,ほとんどの国で免許され,有害事象が報告されているにもかかわらず,物質使用障害のための経口治療としてますます使用されている。野生型および遺伝子改変マウスを用い,マウス(m)Abcb1a/1bおよびAbcg2薬剤排出輸送体,ヒトおよびマウスOATP薬剤取り込み輸送体,およびCYP3A薬剤代謝複合体が,イボ利得およびその主な代謝物の薬物動態に与える効果を検討した。マウスへの経口イボガイン投与(10mg/kg)後,著者らは,イボガインのリボ利得(活性代謝物)およびリボゲイングルクロニドへの迅速かつ広範な変換を観察した。マウスAbcb1a/1bはmAbcg2と併用して全身曝露(血漿AUC)とibogainのピーク血漿濃度(C_max)を中程度に制限した。従って,野生型状態と比較して,両輸送体の非存在下で糞便含量による小腸におけるイボガネの相対的回復の2倍の減少を見出した。イボ利得は野生型マウス(脳対血漿比3.4)においても良好な内因性脳浸透を示した。しかし,これはAbcb1a/1bで1.5倍増加した。Abcg2-/-マウスではなくAbcg2-/-マウスは,ibogaine脳浸透の制限におけるmAbcb1a/1bの強い効果を明らかにした。研究したヒトOATP輸送体は,ibogaine血漿および組織配置に主要な影響を示さなかったが,mOatp1a/1b蛋白質は,イボガイン代謝産物の血漿曝露およびノリボ利得グルクロニドの組織配置に中程度に影響した。マウスCyp3aノックアウトまたはトランスジェニックヒトCYP3A4過剰発現の相当な役割は,イボガインおよびその代謝産物の薬物動力学において観察されなかった。要約すると,ABCG2と組み合わせたABCB1は,おそらくその肝胆道および/または直接腸排泄を仲介することにより,イボガネの経口アベイラビリティを制限する。さらに,ABCB1は脳浸透を限定する。したがって,遺伝的変異および/または薬理学的阻害によるABCB1/ABCG2活性の変化は,患者のibogaine曝露に影響を及ぼす可能性があるが,限られた範囲のみである。ヒトCYP3A4およびOATP1B1/1B3輸送体の有意の影響は,CYP3A4および/またはOATP活性に関連する望ましくない薬物相互作用または個人間変動のリスクを低下させるので,イボガインおよびノリボゲイン使用に対して臨床的に有利である可能性がある。Copyright 2022 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

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生物薬剤学(基礎) , 細胞膜の輸送

引用文献 (75件)：

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