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J-GLOBAL ID：202202232777025559   整理番号：22A0974232

HIV-1プロテアーゼへの阻害剤インジナビルの結合に対する薬物耐性変異効果のハイブリッドQM/MM自由エネルギー評価【JST・京大機械翻訳】

Hybrid QM/MM Free-Energy Evaluation of Drug-Resistant Mutational Effect on the Binding of an Inhibitor Indinavir to HIV-1 Protease

著者 (5件)： Taguchi Masahiko (Department of Chemistry, Graduate School of Science, Kyoto University, Japan) ,  Taguchi Masahiko (Institute for Quantum Life Science, National Institutes for Quantum Science and Technology, Japan) ,  Oyama Ryo (Department of Chemistry, Graduate School of Science, Kyoto University, Japan) ,  Kaneso Masahiro (Department of Chemistry, Graduate School of Science, Kyoto University, Japan) ,  Hayashi Shigehiko (Department of Chemistry, Graduate School of Science, Kyoto University, Japan)
資料名： Journal of Chemical Information and Modeling  (Journal of Chemical Information and Modeling)
巻： 62  号： 5  ページ： 1328-1344  発行年： 2022年 
JST資料番号： A0294A  ISSN： 1549-9596  CODEN： JCISD8  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ヒト免疫不全ウイルス-1(HIV-1)プロテアーゼはHIV複製に必須のホモ二量体アスパラギン酸プロテアーゼである。HIV-1プロテアーゼは抗レトロウイルス療法のための薬物発見における標的蛋白質であり,遷移状態類似体の様々な阻害剤分子が開発された。しかし,重大な薬剤耐性変異体が出現している。薬剤耐性の分子機構を理解するために,リガンド結合と酵素活性に対する変異の影響の正確な検討が必要である。ここでは,HIV-1プロテアーゼの野生型蛋白質およびV82T/I84V薬剤耐性変異体に対する強力な遷移状態アナログ阻害剤であるインジナビルのリガンド結合に関する分子シミュレーション研究を示した。ハイブリッドab initio量子力学/分子機械的(QM/MM)自由エネルギー最適化法を用いて,配位子分子の高度に正確なQM記述と,長時間分子動力学シミュレーションによるMM蛋白質環境の統計的に十分な立体配座サンプリングとのその相互作用を組み合わせた。結合ポケットでの触媒基のプロトン化状態の自由エネルギー計算と変異によるリガンド結合親和性変化により,薬剤耐性変異に対する結合親和性の実験的に観察された有意な減少を再現し,基礎となる分子機構を明らかにした。本研究は,配位子結合と酵素反応の直接定量的比較を通して,薬剤耐性の分子機構を同じ精度で理解する道を開く。Copyright 2022 American Chemical Society All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： *自由エネルギー ,  立体配座 ,  プロトン化 ,  酵素活性度 ,  突然変異体 ,  *薬物耐性 ,  結合部位 ,  *ペプチド結合ヒドロラーゼ ,  親和性 ,  配位子 ,  野生型 ,  HIV【ウイルス】
準シソーラス用語： 結合親和性 ,  リガンド結合 ,  分子機構 , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (1件)： 抗ウイルス薬の基礎研究  (GW17040O)

物質索引 (1件)： インジナビル

タイトルに関連する用語 (7件)： HIV-1プロテアーゼ ,  阻害剤 ,  インジナビル ,  薬物耐性 ,  変異 ,  自由エネルギー ,  評価