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J-GLOBAL ID：202202232939244238   整理番号：22A1178605

Menkes病の中国人患者におけるRNAシークエンシングと組み合わせた全ゲノム配列決定による新しい深部イントロン変異体の同定【JST・京大機械翻訳】

Identification of a Novel Deep Intronic Variant by Whole Genome Sequencing Combined With RNA Sequencing in a Chinese Patient With Menkes Disease

著者 (19件)： Zhi Xiufang (1Graduate College of Tianjin Medical University, Tianjin, China) ,  Zhi Xiufang (2Tianjin Children’s Hospital (Children’s Hospital of Tianjin University), Tianjin, China) ,  Ai Qi (3Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy, Department of Pediatric Oncology, National Clinical Research Center for Cancer, Tianjin’s Clinical Research Center for Cancer, Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital, Tianjin Medical University, Tianjin, China) ,  Ai Qi (4Department of Hematology and Oncology, Tianjin Children’s Hospital, Tianjin, China) ,  Sheng Wenchao (1Graduate College of Tianjin Medical University, Tianjin, China) ,  Sheng Wenchao (2Tianjin Children’s Hospital (Children’s Hospital of Tianjin University), Tianjin, China) ,  Yu Yuping (1Graduate College of Tianjin Medical University, Tianjin, China) ,  Yu Yuping (2Tianjin Children’s Hospital (Children’s Hospital of Tianjin University), Tianjin, China) ,  Shu Jianbo (2Tianjin Children’s Hospital (Children’s Hospital of Tianjin University), Tianjin, China) ,  Shu Jianbo (5Tianjin Pediatric Research Institute, Tianjin, China) ,  Shu Jianbo (6Tianjin Key Laboratory of Birth Defects for Prevention and Treatment, Tianjin, China) ,  Yu Changshun (7Tianjin Kingmed Center for Clinical Laboratory, Tianjin, China) ,  Yu Xiaoli (2Tianjin Children’s Hospital (Children’s Hospital of Tianjin University), Tianjin, China) ,  Yu Xiaoli (8Department of Neurology, Tianjin Children’s Hospital, Tianjin, China) ,  Li Dong (2Tianjin Children’s Hospital (Children’s Hospital of Tianjin University), Tianjin, China) ,  Li Dong (8Department of Neurology, Tianjin Children’s Hospital, Tianjin, China) ,  Cai Chunquan (2Tianjin Children’s Hospital (Children’s Hospital of Tianjin University), Tianjin, China) ,  Cai Chunquan (5Tianjin Pediatric Research Institute, Tianjin, China) ,  Cai Chunquan (6Tianjin Key Laboratory of Birth Defects for Prevention and Treatment, Tianjin, China)
資料名： Frontiers in Genetics (Web)  (Frontiers in Genetics (Web))
巻： 13  ページ： 852764  発行年： 2022年 
JST資料番号： U7071A  ISSN： 1664-8021  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 背景:Menkes病(MD)は,ATP7A遺伝子における病原性変異体(s)に起因する銅代謝の稀なX連鎖結合組織障害である。本研究の目的は,MDを有する1人の患者の臨床的特徴と分子基礎を決定することである。方法:MDの臨床症状を満たした10か月齢の中国人男児を本研究に登録した。全ゲノム配列決定(WGS)を,変異体(s)を同定し,続いてSanger配列決定により,患者で実施した。その後,全血からのRNA配列決定(RNA-seq)を,転写レベルに及ぼす変異体の影響を評価するために適用し,逆転写酵素-ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)を更なる検証のために実行した。さらに,DNAレベルでの患者の母親のX染色体不活性化(XCI)状態をキャピラリー電気泳動で測定した。結果:患者は6か月以上の間欠性痙攣に罹患し,精神遅滞と神経変性を伴った。また,患者は,毛状毛,低色素性皮膚,切離弛緩,筋力低下,および緊張低下があった。MRIは,頭蓋内動脈がいくつかの「スパイラル」変化で蛇行することを示した。患者の血清セルロプラスミンレベルは低かった。WGSは,ATP7A遺伝子の深いイントロン配列に位置する1つの新規ヘミ接合変異体,c.2627-501C>T(NM_000,052.7)を明らかにした。サンガー配列決定は,変異体が母親から継承されたことを確認した。RNA-seqは変異体自体を確認し,ATP7AのmRNAにおいてエキソン12と13の間に挿入された偽エキソンを同定した。患者からのRT-PCRの配列決定結果は,この所見を確認したが,両親のどちらも異常なスプライシングを検出しなかった。キャピラリー電気泳動の結果は,患者の母親が歪んだXCIを有することを示し,変異体の所見はATP7A遺伝子の変異スペクトルを拡大する。これは,ATP7A遺伝子における偽エキソンの活性化を導く新しい深いイントロン変異体であり,非コード領域における疾患原因変異を明らかにする点で,RNA-seqと組み合わせたWGSの有用性を示す。さらに,深部イントロン変異体が偽エキソン封入体の活性化により病気を引き起こすという事実は,MDにおいてこれが重要な機構であることを示唆する。Copyright 2022 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： DNA【核酸】 ,  *RNA【核酸】 ,  mRNA ,  血清 ,  *突然変異体 ,  *ヌクレオチド配列 ,  *変異 ,  スペクトル ,  *患者 ,  精神遅滞 ,  *イントロン ,  エキソン ,  PCR法 ,  キャピラリー電気泳動
準シソーラス用語： 非翻訳領域 ,  *ゲノム配列 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： ATP7A遺伝子 ,  Menkes病 ,  全ゲノム配列決定 ,  RNA配列決定 ,  深いイントロン変異体

分類 (2件)： 先天性疾患・奇形一般  (GD03010V) ,  遺伝的変異  (EC01030Y)

引用文献 (43件)：

• AltarelliM., Ben-HamoudaN., SchneiderA., BergerM. M. (2019). Copper Deficiency: Causes, Manifestations, and Treatment. Nutr. Clin. Pract. 34 (4), 504-513. doi: 10.1002/ncp.10328
• AnczukówO., BuissonM., LéonéM., CoutansonC., LassetC., CalenderA., et al (2012). BRCA2 Deep Intronic Mutation Causing Activation of a Cryptic Exon: Opening toward a New Preventive Therapeutic Strategy. Clin. Cancer Res. 18 (18), 4903-4909. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-1100
• AnnaA., MonikaG. (2018). Splicing Mutations in Human Genetic Disorders: Examples, Detection, and Confirmation. J. Appl. Genet. 59 (3), 253-268. doi: 10.1007/s13353-018-0444-7
• BonatiM. T., VerdeF., HladnikU., CattelanP., CampanaL., CastronovoC., et al (2017). A Novel Nonsense ATP7A Pathogenic Variant in a Family Exhibiting a Variable Occipital Horn Syndrome Phenotype. Mol. Genet. Metab. Rep. 13, 14-17. doi: 10.1016/j.ymgmr.2017.07.007
• BurdickK. J., CoganJ. D., RivesL. C., RobertsonA. K., KoziuraM. E., BrokampE., et alUndiagnosed Diseases Network (2020). Limitations of Exome Sequencing in Detecting Rare and Undiagnosed Diseases. Am. J. Med. Genet. 182 (6), 1400-1406. doi: 10.1002/ajmg.a.61558

タイトルに関連する用語 (9件)： Menkes病 ,  中国人 ,  患者 ,  RNAシークエンシング ,  ゲノム配列 ,  深部 ,  イントロン ,  変異体 ,  同定