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J-GLOBAL ID：202202233091143602   整理番号：22A0831453

BTK基質PLCγの立体配座状態はイブルチニブ耐性に寄与する【JST・京大機械翻訳】

The Conformational State of the BTK Substrate PLCγ Contributes to Ibrutinib Resistance

著者 (6件)： Joseph Raji E. (Roy J. Carver Department of Biochemistry, Biophysics and Molecular Biology, Iowa State University, Ames, IA 50011, USA) ,  Lowe Jacques (Roy J. Carver Department of Biochemistry, Biophysics and Molecular Biology, Iowa State University, Ames, IA 50011, USA) ,  Fulton D. Bruce (Roy J. Carver Department of Biochemistry, Biophysics and Molecular Biology, Iowa State University, Ames, IA 50011, USA) ,  Engen John R. (Department of Chemistry and Chemical Biology, Northeastern University, Boston, MA 02115, USA) ,  Wales Thomas E. (Department of Chemistry and Chemical Biology, Northeastern University, Boston, MA 02115, USA) ,  Andreotti Amy H. (Roy J. Carver Department of Biochemistry, Biophysics and Molecular Biology, Iowa State University, Ames, IA 50011, USA)
資料名： Journal of Molecular Biology  (Journal of Molecular Biology)
巻： 434  号： 5  ページ： Null  発行年： 2022年 
JST資料番号： D0124B  ISSN： 0022-2836  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： チロシンキナーゼBTKの基質であるPLCγの変異は,BTK阻害剤イブルチニブに対する耐性を発症する患者においてしばしば見出される。しかし,これらのPLCγ変異がイブルチニブ耐性を引き起こす機構は不明である。正常シグナル伝達条件下で,PLCγ cSH2リンカー内のY783のBTK仲介リン酸化は,活性PLCγを生じる隣接cSH2ドメインとこの部位の分子内会合を促進する。このように,PLCγの調節ガンマ特異的配列(γSA)の中心におけるcSH2リンカー領域は,PLCγ活性を制御する重要な特徴である。非リン酸化状態でも,このリンカーは遊離とcSH2ドメインに結合した立体配座平衡に存在する。この平衡の位置は適切に調節されたPLCγ酵素内で最適化されるが,変異との関連で変化する可能性がある。従って,PLCγγSA内の4つの耐性関連変異の立体配座状態を評価し,それらがγSAの立体配座平衡を変化させ,活性PLCγへのシフトをもたらすことを見出した。興味深いことに,変異誘導活性化の2つの異なる様式が,イブルチニブ耐性変異のこのパネルにより明らかにされた。これらの所見は,最近決定された完全自己阻害PLCγの構造と共に,PLCγ活性化に影響するγSA調節領域内で生じる配座転移の性質への新しい洞察を提供する。B細胞シグナル伝達がPLCγの突然変異を介してイブルチニブ治療をどのように回避するかの機構的理解を改善することは,薬剤耐性に対する戦略の開発に役立つであろう。Copyright 2022 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 最適化 ,  *立体配座 ,  配座転移 ,  *基質 ,  調節遺伝子 ,  突然変異 ,  薬物耐性 ,  リン酸化 ,  配座平衡 ,  細胞情報伝達 ,  チロシンキナーゼ ,  酵素阻害剤 ,  分子標的治療薬
準シソーラス用語： リンカ ,  自己阻害 ,  ドメイン構造 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： PLCγ ,  ホスホリパーゼCγ ,  イブルチニブ耐性 ,  アロステリー ,  HDX-MS

分類 (1件)： 酵素一般  (EB09010D)

物質索引 (1件)： イブルチニブ

タイトルに関連する用語 (6件)： Btk ,  基質 ,  PLCγ ,  立体配座 ,  イブルチニブ ,  耐性