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J-GLOBAL ID：202202234078443697   整理番号：22A1174178

Smad4-MYO18A-PP1A複合体は胆管癌においてPAK1を阻害することによりβ-カテニンリン酸化とペミガチニブ耐性を調節する【JST・京大機械翻訳】

The Smad4-MYO18A-PP1A complex regulates β-catenin phosphorylation and pemigatinib resistance by inhibiting PAK1 in cholangiocarcinoma

著者 (22件)： Liu Jialiang (Department of General Surgery, Qilu Hospital, Cheeloo College of Medicine, Shandong University, Jinan, China) ,  Ren Guangli (Department of General Surgery, Qilu Hospital, Cheeloo College of Medicine, Shandong University, Jinan, China) ,  Ren Guangli (Department of Hepatobiliary Surgery, Shandong Provincial Third Hospital, Cheeloo College of Medicine, Shandong University, Jinan, China) ,  Li Kangshuai (Department of General Surgery, Qilu Hospital, Cheeloo College of Medicine, Shandong University, Jinan, China) ,  Liu Zengli (Department of General Surgery, Qilu Hospital, Cheeloo College of Medicine, Shandong University, Jinan, China) ,  Wang Yue (Department of General Surgery, Qilu Hospital, Cheeloo College of Medicine, Shandong University, Jinan, China) ,  Chen Tianli (Department of General Surgery, Qilu Hospital, Cheeloo College of Medicine, Shandong University, Jinan, China) ,  Mu Wentao (Department of General Surgery, Qilu Hospital, Cheeloo College of Medicine, Shandong University, Jinan, China) ,  Yang Xiaoqing (Department of Pathology, The First Affiliated Hospital of Shandong First Medical University, Shandong Provincial Qianfoshan Hospital, Jinan, China) ,  Yang Xiaoqing (Shandong Medicine and Health Key Laboratory of Clinical Pathology, Jinan, China) ,  Yang Xiaoqing (Shandong Lung Cancer Institute, Shandong Institute of Nephrology, Jinan, China) ,  Li Xingyong (Department of General Surgery, Qilu Hospital, Cheeloo College of Medicine, Shandong University, Jinan, China) ,  Li Xingyong (Department of Hepatobiliary Surgery, Shandong Provincial Third Hospital, Cheeloo College of Medicine, Shandong University, Jinan, China) ,  Shi Anda (Department of General Surgery, Qilu Hospital, Cheeloo College of Medicine, Shandong University, Jinan, China) ,  Zhao Wei (Department of General Surgery, Qilu Hospital, Cheeloo College of Medicine, Shandong University, Jinan, China) ,  Xu Bowen (Department of General Surgery, Qilu Hospital, Cheeloo College of Medicine, Shandong University, Jinan, China) ,  Chang Jianhua (Department of General Surgery, Qilu Hospital, Cheeloo College of Medicine, Shandong University, Jinan, China) ,  Guo Sen (Department of General Surgery, Qilu Hospital, Cheeloo College of Medicine, Shandong University, Jinan, China) ,  Pan Chang (Department of Emergency, Qilu Hospital, Cheeloo College of Medicine, Shandong University, Jinan, China) ,  Zhou Tao (Department of Gastroenterology, Qilu Hospital, Cheeloo College of Medicine, Shandong University, Jinan, China) ,  Zhang Zongli (Department of General Surgery, Qilu Hospital, Cheeloo College of Medicine, Shandong University, Jinan, China) ,  Xu Yunfei (Department of General Surgery, Qilu Hospital, Cheeloo College of Medicine, Shandong University, Jinan, China)
資料名： Cell Death and Differentiation  (Cell Death and Differentiation)
巻： 29  号： 4  ページ： 818-831  発行年： 2022年 
JST資料番号： W1650A  ISSN： 1350-9047  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： ドイツ (DEU)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 3つのサブタイプ-肝内(iCCA),周囲(pCCA),および遠位(dCCA)から成る胆管癌(CCA)は,胆管から生じ,非常に予後不良の癌である。ペミガチニブはCCAに対する唯一のFDA承認標的薬剤であり,CCA治療選択肢は,その不良な予後と罹患率増加を考慮すると,実質的に不十分である。ここでは,15pCCAsと16dCCAsの次世代配列決定(NGS)を行い,261CCAsで高頻度変異遺伝子であるSMAD4の発現を検出した。単変量および多変量解析により,iCCAおよびpCCAにおける好ましい予後バイオマーカーとしてSmad4を同定した。in vitroおよびin vivo実験で,Smad4がβ-カテニン-S675リン酸化および核内移行を阻害することにより,CCA増殖,移動および浸潤を抑制することを示した。LC-MS/MS及び多重生化学的技術を適用し,β-カテニン-S675リン酸化に関与するPAK1-T423のSmad4仲介脱リン酸化におけるホスファターゼとしてPP1Aを同定した。さらに,MYO18AがCCAにおける基質認識のためのPP1AのPP1相互作用蛋白質であることを示した。MYO18AはそのRVFFRモチーフを介してPP1Aと相互作用し,CCドメインを介してSmad4と相互作用する。MYO18AとSmad4の共発現患者は,他の患者より好ましい予後を有する。Smad4はPemigatinib効率を増強し,Smad4ノックダウンはPemigatinib耐性をもたらす。結論として,Smad4とMYO18Aの共発現はiCCAとpCCAの好ましい予後指標である。Smad4-MYO18A-PP1A複合体はPAK1-T423を脱リン酸化し,β-カテニン-S675リン酸化とその核内局在を阻害する。Smad4は,β-カテニンのリン酸化および細胞内局在性を支配することにより,Pemigatinibに対するCCA増殖,移動,浸潤および感受性を抑制する。Copyright The Author(s), under exclusive licence to ADMC Associazione Differenziamento e Morte Cellulare 2021 Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 相互作用 ,  多変量解析 ,  遺伝子 ,  タンパク質 ,  ホスファターゼ ,  *リン酸化 ,  *複合体 ,  *胆管 ,  予後 ,  遺伝子発現 ,  *腺癌 ,  *胆管腫瘍 ,  in vivo実験 ,  バイオマーカー
準シソーラス用語： *胆管癌 ,  予後不良 ,  *βカテニン ,  共発現 , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (4件)： 消化器の腫よう  (GH04000D) ,  発癌機序・因子  (GE02020C) ,  腫ようの化学・生化学・病理学  (GE02030N) ,  遺伝的変異  (EC01030Y)

タイトルに関連する用語 (9件)： Smad4 ,  複合体 ,  胆管癌 ,  PAK1 ,  阻害 ,  β-カテニン ,  リン酸化 ,  耐性 ,  調節