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J-GLOBAL ID：202202235377431025   整理番号：22A1019463

選択されたヒストンデアセチラーゼ阻害剤は新規Friedreich運動失調誘導多能性幹細胞由来ニューロンレポーター系においてフラタキシン転写欠損を逆転する【JST・京大機械翻訳】

Selected Histone Deacetylase Inhibitors Reverse the Frataxin Transcriptional Defect in a Novel Friedreich’s Ataxia Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Neuronal Reporter System

著者 (5件)： Schreiber Anna M. (Department of Biochemistry and Molecular Genetics, Stem Cell Institute, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL, United States) ,  Li Yanjie (Department of Biochemistry and Molecular Genetics, Stem Cell Institute, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL, United States) ,  Chen Yi-Hsien (Genome Engineering and iPSC Center, Washington University, St. Louis, MO, United States) ,  Napierala Jill S. (Department of Biochemistry and Molecular Genetics, Stem Cell Institute, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL, United States) ,  Napierala Marek (Department of Biochemistry and Molecular Genetics, Stem Cell Institute, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL, United States)
資料名： Frontiers in Neuroscience (Web)  (Frontiers in Neuroscience (Web))
巻： 16  ページ： 836476  発行年： 2022年 
JST資料番号： U7087A  ISSN： 1662-453X  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： Friedreichの運動失調(FRDA)は,フラタキシン(FXN)遺伝子の第1イントロン内のグアニン-アデニン反復の拡大に起因する神経変性障害である。拡大の位置および性質は,ポリメラーゼII(RNAポリメラーゼII)進行速度の低下およびヘテロクロマチン様状態と関係したヒストン修飾の存在増加によりFXNの転写抑制に寄与することが証明されている。FXN転写の標的化は,治療介入に対する実行可能な選択肢として現れるが,現在,治療は存在しない。FRDA患者の線維芽細胞から再プログラムした誘導多能性幹細胞(iPSC)におけるFXN-ナラノイフェラーゼ(FXN-NLuc)融合を含む新規レポーター細胞株を作成し,内因性FXN発現の定量化を可能にした。iPSCの使用は,これらの細胞を疾患関連神経前駆細胞(NPC)に分化する機会を提供する。FXN-NLuc系統由来のNPCは既知のFXN誘導因子,RG109による処理に応答した。結果は,多重FRDA NPC系統における定量的PCRとウェスタンブロットによって検証された。次に,遺伝子発現のサイレンシングまたは活性化に重要な種々の酵素および経路を標的とする分子からなる化合物の市販のライブラリーをスクリーニングした。選択されたヒストンデアセチラーゼ阻害剤のみがFXN発現の部分的再活性化が可能であった。この内因性,FRDA iPSC由来レポーターは,FXN転写活性化因子の探索において,疾患病理学に最も関連する細胞で行われるハイスループットキャンペーンに利用できる。Copyright 2022 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： *酵素阻害剤 ,  線維芽細胞 ,  *転写【遺伝】 ,  化学修飾 ,  *鉄タンパク質 ,  治療法 ,  ヘテロクロマチン ,  スクリーニング ,  イントロン ,  遺伝子発現 ,  ターゲティング ,  *運動失調 ,  遺伝子サイレンシング
準シソーラス用語： 神経変性疾患 ,  内因性 ,  *ヒストンデアセチラーゼ阻害剤 ,  *フラタキシン ,  ヒストン修飾 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (6件)： フリードライヒ運動失調症(FRDA) ,  レポーター細胞系 ,  人工多能性幹細胞 ,  神経前駆細胞(NPC) ,  ナノルシフェラーゼ ,  スクリーニング

分類 (2件)： 先天性疾患・奇形一般  (GD03010V) ,  遺伝子発現  (EC02040Q)

引用文献 (55件)：

• Al-Mahdawi S., Pinto R. M., Ismail O., Varshney D., Lymperi S., Sandi C., et al (2008). The Friedreich Ataxia GAA Repeat Expansion Mutation Induces Comparable Epigenetic Changes in Human and Transgenic Mouse Brain and Heart Tissues. Hum. Mol. Genet. 17 735-746. doi: 10.1093/hmg/ddm346
• Bergquist H., Rocha C. S. J., Álvarez-Asencio R., Nguyen C.-H., Rutland M. W., Edvard Smith C. I., et al (2016). Disruption of Higher Order DNA Structures in Friedreich’s Ataxia (GAA)n Repeats by PNA or LNA Targeting. PLoS One 11:e0165788. doi: 10.1371/journal.pone.0165788
• Bidichandani S. I., Ashizawa T., Patel P. I. (1998). The GAA triplet-repeat expansion in Friedreich ataxia interferes with transcription and may be associated with an unusual DNA structure. Am. J. Hum. Genet. 62 111-121. doi: 10.1086/301680
• Bondarev A. D., Attwood M. M., Jonsson J., Chubarev V. N., Tarasov V. V., Schiöth H. B. (2021). Recent developments of HDAC inhibitors: emerging indications and novel molecules. Br. J. Clin. Pharmacol. 87 4577-4597. doi: 10.1111/bcp.14889
• Bürk K. (2017). Friedreich Ataxia: current status and future prospects. Cerbellum Cerbellum Ataxias 4:4. doi: 10.1186/s40673-017-0062-x

タイトルに関連する用語 (9件)： ヒストンデアセチラーゼ阻害剤 ,  Friedreich運動失調 ,  誘導 ,  多能性幹細胞 ,  ニューロン ,  フラタキシン ,  転写 ,  欠損 ,  逆転