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J-GLOBAL ID：202202235698011149   整理番号：22A0975382

鎮痛特性を有するUSP5-Cav3.2カルシウムチャンネル相互作用の合成的にアクセス可能な低分子阻害剤【JST・京大機械翻訳】

A Synthetically Accessible Small-Molecule Inhibitor of USP5-Cav3.2 Calcium Channel Interactions with Analgesic Properties

著者 (12件)： Garcia-Caballero Agustin (Department of Physiology and Pharmacology, Hotchkiss Brain Institute and Alberta Children’s Hospital Research Institute, Cumming School of Medicine, University of Calgary, Canada) ,  Garcia-Caballero Agustin (Zymedyne Therapeutics, Canada) ,  Gadotti Vinicius M. (Department of Physiology and Pharmacology, Hotchkiss Brain Institute and Alberta Children’s Hospital Research Institute, Cumming School of Medicine, University of Calgary, Canada) ,  Gadotti Vinicius M. (Zymedyne Therapeutics, Canada) ,  Ali Md Yousof (Department of Physiology and Pharmacology, Hotchkiss Brain Institute and Alberta Children’s Hospital Research Institute, Cumming School of Medicine, University of Calgary, Canada) ,  Bladen Chris (Zymedyne Therapeutics, Canada) ,  Bladen Chris (Faculty of Medicine, Macquarie University, New South Wales, Australia) ,  Gambeta Eder (Department of Physiology and Pharmacology, Hotchkiss Brain Institute and Alberta Children’s Hospital Research Institute, Cumming School of Medicine, University of Calgary, Canada) ,  Van Humbeck Jeffrey F. (Department of Chemistry, University of Calgary, Canada) ,  MacCallum Justin L. (Department of Chemistry, University of Calgary, Canada) ,  Zamponi Gerald W. (Department of Physiology and Pharmacology, Hotchkiss Brain Institute and Alberta Children’s Hospital Research Institute, Cumming School of Medicine, University of Calgary, Canada) ,  Zamponi Gerald W. (Zymedyne Therapeutics, Canada)
資料名： ACS Chemical Neuroscience  (ACS Chemical Neuroscience)
巻： 13  号： 4  ページ： 524-536  発行年： 2022年 
JST資料番号： W5038A  ISSN： 1948-7193  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： Cav3.2カルシウムチャンネルは一次求心性疼痛経路における侵害受容シグナル伝達の重要なメディエーターであり,それらの発現は慢性疼痛の様々なげっ歯類モデルで増加する。著者らの研究室からの以前の研究は,これがこれらのチャンネルと会合し,それらの安定性を増加させるデユビキチンアーゼUSP5の異常な発現によって部分的に仲介されることを示した。ここでは,化合物ライブラリースクリーンで同定された新規生物活性ロダニン化合物(II-1)について報告する。II-1はUSP5とCav3.2ドメインIII-IVリンカー間の生化学的相互作用を用量依存的に阻害し,USP5の酵素活性に影響しなかった。分子ドッキング分析は,脱ユビキチン化酵素阻害剤WP1130(a.k.degrasyn)の結合部位とは異なるUSP5-Cav3.2界面での2つの潜在的結合ポケットを明らかにした。ハイスループットスクリーニングにおいて偽陽性を生成するいくつかのロダニンの能力の理解により,著者らは,in vivo実験を含むこのヒットの有効性を確認するために,いくつかの直交アッセイを行った。II-1の髄腔内デリバリーは,マウスにおけるホルマリン誘発侵害受容行動の両相を阻害し,また後足への完全Freundアジュバント(CFA)のデリバリーにより誘導される熱痛覚過敏を消失させた。後者の効果はCav3.2ヌルマウスで消失し,Cav3.2がII-1の作用に必要であることを確認した。II-1は,坐骨神経への損傷により誘導される機械的異痛の頑健な阻害も仲介した。まとめると,著者らのデータは,Cav3.2/USP5界面を標的とする迅速な構造-活性相関研究に適した新しいクラスの鎮痛薬である。Copyright 2022 American Chemical Society All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 界面 ,  *相互作用 ,  ターゲット ,  構造活性相関 ,  酵素活性度 ,  酵素阻害剤 ,  マウス ,  結合部位 ,  生物活性 ,  疼痛 ,  *カルシウムチャンネル ,  細胞情報伝達 ,  in vivo実験
準シソーラス用語： *疼痛緩和 ,  侵害受容 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (10件)： rhodanine ,  T-type ,  autodock ,  Cav3.2 III-IV linker ,  USP5 ,  docking ,  hydrogen bond ,  van der Waals ,  pain ,  neuropathy

分類 (1件)： 細胞膜の輸送  (EF04020R)

タイトルに関連する用語 (6件)： 鎮痛 ,  カルシウムチャンネル ,  相互作用 ,  アクセス ,  低分子 ,  阻害剤